薄基底膜肾病

2021年1月27日发(作者：罗方序)


薄基底膜肾病

薄基底膜肾病以往认为是一种临床表现为良性家 族性血尿，病理以电镜下肾小球基底膜（
GBM
）弥漫变薄为特征的遗传
性肾脏疾病。
60
年代首次报道了一组持续性血尿患儿，经详尽检查均无异常发现。有明确家族史又称“良性家族性血
尿
”。可发生在任何年龄，最小
1
岁，最大年龄为
86
岁。绝大部分病人表现为血尿，其中多数病人（尤其成人）为持
续性镜下血尿。
上 呼吸道感染期间或感染后，
偶尔在剧烈运动后部分病人均呈现肉眼血尿。
1/3
病人有 红细胞管型。
患
者尿红细胞位相显微镜检查为大小不一、多种形态的肾小球源性红细胞。儿童以 无症状单纯性血尿多见，成人可合并
轻度蛋白尿，血压正常，绝大部分预后良好。

病因

1
基因突变



以往认为80
％一
100
％的薄基底膜肾病患者有阳性血尿家族史，而且部分家系调查表明 ，薄基底膜肾病的遗传方
式为常染色体显性遗传，但近期研究显示薄基底膜肾病中仅有
43％的患者被证实有阳性血尿家族史。提示除遗传因素
外还有其他原因。有报道在一良性家族性血尿家 系中
(
先证者证实为薄基底膜肾病
)
，证实有编码α
4
（< br>IV
）链的基因
COL4A4
的
897
位甘氨酸
(G ly)
被谷氨酸（
Glu)
替代的突变，因此推测薄基底膜肾病可能因编码
I V
型胶原的基因突变所
致。
但
Piccini
等通过基因连锁分析除 外了薄基底膜肾病的基因定位于常染色体
2q35
－
37
，
此处正是 编码α
3(1V)
和α
4(1V)
链的基因
CoL4A3
和
COL4A4
所在。
有关
COL4A4
或
CoL4A3基因是否为致薄基底膜肾病的唯一的或主要的基因以及
薄基底膜肾病的确切发病机制仍未阐明，有待 今后进一步研究。

2
获得性
GBM
变薄

GB M
主要由肾小球脏层上皮细胞合成，当脏层上皮细胞功能受损时可引起
IV
型胶原合成 和分布异常而影响
GBM
厚度。
有学者报道类风湿性关节伴有尿异常的病人中，接受金 制剂
--
硫代苹果酸全钠治疗者的
GBM
厚度较未接受治疗者明显
变 薄．而且肾小球上皮细胞内有金颗粒沉着者
GBM
最簿，提示类风湿性关节炎病人
GB M
变薄与金制剂治疗有关。对一
例临床表现为血尿、咯血而酷似肺出血肾炎综合征
(G oodpasture
综合征
)
的病人行连续肾活检，发现在疾病活动期其
G BM
厚度变薄，疾病恢复期
GBM
增厚，即
GBM
厚度呈可逆性改变 。晚近又分别有学者报道了主动脉炎综合症及
Crohn
病合并有薄基底膜肾病。这些疾病与薄 基底膜肾病是否有关，是否纯属巧合仍未知。

临床表现

可发生于任何年龄 ，
根据已有的报道，
最小年龄为
1
岁，
最大年龄为
86岁，
但以青中年最为常见。
男女比例约为
1
∶
2
～3
。绝大部分患者以血尿为主要临床表现，其中大多数患者为持续性镜下血尿。肉眼血尿并不常见， 少数患者偶在上呼
吸道感染或剧烈运动后可呈现肉眼血尿。绝大多数患者尿红细胞位相显微镜检查为大小 不一、多种形态的肾小球源性
血尿，少数病人可有红细胞管型。多数患者为无症状性单纯性血尿，约有< br>1/3
患者，女性多见，有腰部钝痛或酸痛感。
成人患者中有
25%
～
40%
合并不同程度蛋白尿，其中多数为轻、中度蛋白尿，少数为大量蛋白尿或肾病综合征。多 数研
究表明，薄基底膜肾病患者通常血压正常，但有报道部分成人患者
(
＜
2 0%)
可有轻度高血压。

病理改变



一、光镜检查

没有明确的具有诊断意义的病理学指标。以往文献多报道肾小球、肾小 管间质常属正常，晚近的
一些研究指出，薄基底膜肾病常有些非特异性病理改变。
Aarons
对
110
例薄基底膜肾病患者进行详尽的病理学观察，
多数患者肾小球系膜细 胞及基质有不同程度增生，但一般程度较轻，部分患者肾小动脉有某种程度的透明样变或内膜
呈斑片样增 厚，个别患者有单个新月体形成或出现局灶、节段分布的类似膜增殖性肾炎的双轨征。一般无局灶节段性
肾小球硬化，也有报道观察到≤
10%
的硬化肾小球。







肾小管间质可完全正常，也可呈小灶性肾小管萎缩和间质纤 维化，间质中通常无明显炎症性细胞浸润，也无泡沫
细胞存在。晚近有研究报道薄基底膜肾病患者间质纤 维化较为常见，且与正常或轻度肾小球损伤不相平行，并推测产
生的原因与约
10%
薄 基底膜肾病患者有膀胱输尿管返流相关，这一观察有待更多的研究证实。



二、免疫荧光

通常为阴性，偶尔可见
IgM
和
(
或
)C3
在系膜区沉积，但强度一般较弱。有时可见
C3
在肾小动脉壁
沉积。




三、电镜

电镜检查对于该病诊 断起关键作用。弥漫性
GBM
变薄是该病唯一的或最重要的病理特征。正常人
GBM< br>厚度各家报道有所差异，成人通常在
310
～
380nm
之间，男性稍 厚于女性；而薄基底膜肾病患者
GBM
厚度通常为
206
～
280n m
，
最薄的
GBM
仅为
110nm
，
约为正常人< br>GBM
厚度的
1/3
～
2/3
。
部分节段
G BM
十分纤细，
几乎达到不复存在的地步。
部分作者强调，在超微结构观察中发现GBM
有断裂之处，并推测
GBM
这种结构异常与血尿产生有关。根据
G BM
变薄程
度可分为中、重度变薄和轻度变薄两种类型。
GBM
中、重度变薄 者约占
65%
，
GBM
厚度为
214
±
39nm< br>，
GBM
呈弥漫性严重
变薄者肾小球毛细胞血管绊常出现不规则的扩张或有时塌 陷，
GBM
呈节段性多层状结构和电子透亮的絮状样改变常可存
在；
GBM< br>轻度变薄者约
35%
，
GBM
厚度为
268
±
28nm(
与正常人
GBM
厚度比，有高度显著性差异，
P
＜0.01)
。部分病例可
观察到非特异性的节段性肾小球上皮细胞足突融合等变化。薄基底 膜肾病肾小球内
(
包括系膜区：毛细血管袢
)
一般无
电子致密物沉积

诊断

诊断的必备条件是
GBM
变薄，但何谓变薄尚未统 一，应用各种有病变的肾组织，或以往他人的资料，无性别及年龄匹
配的
GBM
厚度作 对照是不妥的。

Dische
建议各单位应尽可能用标准方法建立自己的正常
GBM
厚度范围。

Cosio
等采用的
GBM
变薄标准如下：

(1)
弥漫或节段性
GBM
变薄，平均厚度＜
200 nm
；

(2)GBM
变薄的区域占血管袢滤过膜的
50%
以上；

(3)
有一个以上的血管袢
GBM
变薄。

TBMN
诊断标准应以严格为宜，因：

(1)

GBM< br>变薄在普通人群中发生率可达
5.2%
～
9.2%
，当在血尿患者中发 现
GBM
变薄时，尚难确定其就是病因；
(2)GBM
变薄可为后天获得性病 变
(
见后述
)
。

(2)

Abe
等提出的成人诊断已被部分学者所接受。

具体如下
：

(1)
光镜下肾小球正常或轻微异常；

(2)GBM
弥漫性变薄，厚度＜
200 nm
或更薄；

(3)
免疫荧光检查未见免疫球蛋白和补体沉积；

(4)
除外
Alport
综合征
(Alport syndrome, AS)
和其他系统性疾病。

儿童病例可借鉴此标准，但应根据 各年龄段的
GBM
正常范围以确定
GBM
是否变薄。
TBMN
应与
IgA
肾病、系膜增殖性肾
炎、
AS
相鉴别，其中与前二者区 分相对较易。当
AS
有典型临床表现
(
肾功能减退、神经性耳聋、眼异常)
及特征性病理
改变
GBM
致密层不规则增厚及广泛撕裂
)时与
TBMN
鉴别不难。





但儿童病例可缺乏典型症状而仅表现为单纯性血尿，
GBM
变薄亦可是唯一病理改变。
因此，
仅根据临床表现及电镜检查
易将早期
AS
误诊为
TBMN，
此时，
免疫组织化学或荧光检查有助于二者的区别。
简言之：
X
连锁显性遗传
(X-linked
domine
ant, XD)
的< br>AS(
约占总
AS
的
85%)
，其
GBM
缺 乏
Goodpasture(GP)
抗原，即缺乏胶原Ⅳα
3
链的非胶原结构 区的
28 000
单体，用
Goodasture
综合征患者血清或多克隆抗
GP
抗原兔血清孵育肾标本，
XD-AS
的肾组织均不着色。而
TB MN
均可
正常着色；同样，针对α
5(
Ⅳ
)
链胶原区域的单 克隆抗体不能着染
XD-AS
肾标本，而
TBMN
染色正常，
TBM N
肾小球对
GP
抗原单克隆抗体染色亦正常。

治疗与预后

绝大部分薄基底膜肾病呈良性肾小球疾病过程，无需特殊治疗。避免感冒和过度劳累，加强对少数有高血 压患者的血
压控制，避免不必要的治疗和肾毒性药物的应用，无疑对该病是有益的。