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艾滋病病毒疫苗研究历程

作者:陕西保健网
来源:http://www.xapfxb.com/yuer
更新日期:2021-01-26 13:17

小狗的资料-孕前必做

2021年1月26日发(作者:贾醒卿)

艾滋病病毒疫苗研究历程

2015212374
张世祺


摘要

艾滋病是一种病死率高、
传播范 围广的传染性疾病。
全世界许多国家对病毒
疫苗的研制都很成功,
但艾滋病疫苗研究却 一直没有成功,
这主要与
HIV
特殊的
生物学特性有关。
目前没有针 对
HIV
的特效治疗方法。
曾经由大卫·
巴尔迪摩领
导研发的整合酶 抑制剂的疫苗被认为是最有希望的研究,
然而这项耗时经年、

资过亿的实验最终仍然 宣告了失败。
整合酶抑制剂的疫苗实验失败了之后,
艾滋
病研究领域内一时充满了悲观 的声音,
但更多的观点认为,
目前艾滋病研究只是
误入歧途。
目前
D NA
疫苗成为了比较有希望的研究新方向,
然而仍然有许多专家
报以谨慎观望态度。随 着对
HIV
的深入研究,
HIV
流行特点、流行株的克隆、测
序和重 配等基础工作的完成,
以及
HIV
病毒本身生物学特性的阐明,
我们依然有< br>理由乐观的相信,
人类将不断开发出新的更有效的疫苗,
最终实现预防和治疗艾
滋病感染。


一、为什么至今未能研制出
HIV
疫苗
< br>全世界许多国家对病毒疫苗的研制都很成功,
但艾滋病疫苗研究却一直没有
成功,
这主要与
HIV
特殊的生物学特性有关。
高度变异性是
HIV
及其 他反转录病
毒所具有的显著特征。
HIV
外壳蛋白的抗原性很低,而且存在不同型1

HIV
可以
分为主型
M(main
genoty pe)

A

I
亚型,
不同的亚型之间的差异可达
30
%以上,
而且不同分化体之间还会产生重组体。
HIV
感染者虽然可以产 生各种中和性抗体,
但是这些抗体通常
是病毒株特异的而不能交叉中和

艾滋 病病毒的变异非常
“聪
明”
。它们在复制的过程中错误率至少比人类高一千到一万倍。 艾滋病病毒复制
高错误率的代价就是一些变异后代的死亡,
但是它的优势也很明显,
就 是药物对
旧病毒有抑制作用的时候,
它立刻就会有新的病毒出现,
避开药物的侵害。< br>以一

1
BurtonDR

WilliamsenPA

Pat tenPW

el

a1

Antibodyandvir us

bindingandneutralization

Virolo gy

2000

270

1

精品文档交流


部分病毒的死,
赢得另一部分的生存,
这 是艾滋病病毒的生存策略。
更为重要的
是艾滋病病毒不仅仅在不同地区、
不同个体之间 存在很大差异。
而且在同一个个
体内也具有多样性。
这就使免疫系统很难对机体内所有 的艾滋病病毒产生有效的
免疫反应,疫苗试验必须在众多国家展开,其难度可想而知。

在病毒侵入的过程中,
HIV
表面糖蛋白
9041

gp120< br>的构象会发生改变,

使得抗体难以接近抗原决定基

表面蛋白的糖基 化也隐藏了一些重要的抗原
决定基

使得抗体不能与之结合。
在自然感染的过 程中,
对外壳蛋白有很强的抗
体反应,
但是该反应不能有效地中和成熟的病毒体。在病毒与
CD4
结合前,
gp120
中的保守位点也一直隐藏着,这样,
HIV
就能够有效地躲避抗体的进攻。有些研
究表明
仅有抗体是不能对
HIV
提供很好的预防性或治疗性作用的
2


感染
HI V
后的
2

4
周为急性期,突发病毒血症,此后由于特异性细胞免疫
的作用,
病毒血症和临床症状基本消失,
进入平均
8

10
年的无症状期。
现已阐
明,可以通过测定对
HIV
中不同抗原决定基 的
CTL
反应的特性,来确定特定
HLA
类型影响向艾滋病发展的机率。HLA-B27

HLA

B57
向艾滋病发展的进程是缓慢的,而
HLA-B*35

Cw*04
则可以增加对
HIV< br>的过敏性
3

CD8+T
细胞活性的机
制还不是很清楚,有人认为可能是
CD8+T
细胞进攻了病毒蛋白内部相当保守的区
域,
它 们通过被感染了的细胞表面的
HLA

类蛋白特异性地辨认存在的抗原决定
基 ,从而引起细胞裂解。此外,
HIV
特异的
CTL
分泌其他具有限制病毒活性 的细
胞和化学因子。

在急性感染时,
虽然
HIV
特异的< br>CD8+T
细胞的数量会激增,
但是
HIV
仍然可
以逃避被根 除的命运。
Kelleher

4
认为
HIV
通过变异抗原 决定基中的关键氨基
酸使
CTL
不能辨认它们,这样就使生产具有广泛意义的疫苗变得 相当困难。
HIV
还可以通过
Nef
的活动来下调
HLA

类。

此外,在
HlV
的慢性感染中,
CD8+T
细胞不能很好地起作用,它们有不成熟
的表型,从而导致低水平的穿孔素
(perforin)
。这种不成熟的原因还不很清楚,

2
CoxJH

GarnerRP

RedfieldRR

etal

Antibody

dependentce llularcytotoxicityinHIVtype1-infectedpatientsrecei vingVaxSyn

arecombinantgp160envelopevaccin e

AIDSResHu
mRetroviruses

1999< br>,
15

847
3
CavfingtonM
NelsonGW

MartinMP

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I -ILAandHIV

1

bet
·
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Cw*04disadvantage

Science

1999


283

1748

4
KelleherAD
,< br>KelhherAD

LongC

etal

Cl usteredmutationsinH1V-1gagamconsistentlyrequiredfo rescapefromHLA-B27-resmetedcy-toto_

dcTlym phocyteresponses

JExpMed

2001

193

375
精品文档交流


Kalarn s

5
认为可能是由于缺少
CIM+
的帮助而引起的。在其他的慢性 病毒感染
中,
CD4+T
细胞通过巨噬细胞辨认存在的抗原,保持
CD8+< br>的记忆和成熟,
而在
HIV
感染中,
CD4+T
细胞因在早期 被攻击而不能发挥帮助作用。

HIV
“隐藏”在淋巴器官、中枢神经系统和被感染的 静息
CD4+T
细胞中,在
这些部位它不表达病毒蛋白,所以杀伤性
T
细胞不能发现它。
HIV

Nef

Tat

V pu
蛋白可以下调
MHC

型和
CD4
的表达,
从 而有效地减少细胞内的免疫反应。
最近已经注意到
HIV
进化中抗原性的转变,
而且这个过程发展得很快,
给不同病
毒菌株
(
分化体
)
之 间的重组提供了新的机会,
这就给
HIV
疫苗的发展提出了很大
的挑战。
大多数经典疫苗的作用在于防止病原感染,
而非病原进入,

HIV< br>不同,

使很小量
HIV
都会导致艾滋病的发生,
所以要求疫 苗能够产生高效价的中和抗体
并有效地记忆,
以清除所有进入的病毒。
疫苗研究进展缓 慢或许有多种原因,

至少有一部分应归结于这样一个事实,
那就是人体中天然的HIV
病毒抗体本身不
够大,难以有效地中和病毒。


二、艾滋病疫苗现状

目前没有针对
HIV
的特效治疗方法,
虽然高效抗逆转录病毒的治疗方法已经
在减轻患者痛苦、
延长患者寿命等方面取得了一定的效 果,
但用于治疗
HIV
感染
的药物只能控制病毒复制,
不能彻底清除 病毒。
而且抗
HIV
药物价格昂贵,
具有
较严重的副作用,药物使用 不当,也会诱发耐药株的产生。因此,研制安全、有
效的疫苗是控制
HIV
传播的重要 手段之一。
HIV
易感者通过接种艾滋病疫苗,发
生免疫反应,从而产生对疾病的特异 抵抗力,提高免疫水平,达到预防、治疗
HIV
的目的。

大多数经典疫苗的 作用在于防止病原感染,而不在于防止病原进入,但
HIV
不同,
因为即使很小量的感 染都会导致艾滋病的产生,
所以要求疫苗能产生高效
价的中和抗体并有效地记忆,
以清 除所有进入的病毒。
以下几种现象表明艾滋病
疫苗是可行的。首先,
HIV
病 毒株大多是单一型,这就为疫苗诱导免疫反应提供

5
KalamsSA

WalkerBD

Thecrit icalneedforCD4helpinmaintainingelfectivecytotoxicT lymphocyteresponses

JEXPMed

1998
188

2199
精品文档交流


了机 会。
另外,
病毒有限制性结构和基因特征,
从而可进一步改善保护免疫力的
识 别机制。
来源于高暴露但未感染者和长期无进展的免疫反应显示了
HIV
疫苗的
可行性。在灵长类动物模型中,有慢病毒感染受被动保护的例子同样证明
HIV
疫苗是可行的 。
6

理想的
HIV
疫苗应满足五点要求:
1)
能 够诱导产生广谱的中和抗体反应,

体液免疫反应,
2)
能够诱导较强烈的细 胞免疫反应;
3)
能够刺激粘膜免疫反应—
—肠道粘膜组织是
HIV
进入和病毒早期复制的主要位点,
因此通过诱导粘膜免疫
反应来控制
HIV
的 传播十分关键;
4)
能够激发机体的天然免疫反应——有科学家
认为天然免疫在
HIV
传播早期起关键作用。
5)
候选疫苗必须安全
7




三、最有希望的宣告破产

大卫·巴尔迪摩,美国加州理工大学 的生物学教授。
1975
年。他因发现了
一种酶获当年诺贝尔医学奖,
他发现 的酶后来被证明是艾滋病病毒复制生长过程
中的一个关键因素。
巴尔迪摩因此成为世界艾滋病病 毒研究领域内领军人物,

1986
年起就带领一个专家组着手艾滋病疫苗的研究。被 艾滋病研究专家们寄予
厚望的疫苗,是由美国默克制药公司组织开发的一种被称为“
HIV-1
”的整合酶
抑制剂,
这种整合酶抑制剂能够抑制
HIV
病毒复制过程 中所必需的两种酶,
蛋白
酶和逆转录酶
(

HIV
病毒复制 过程总共只需要三种酶
)

这是一种通过遏制
HIV
病毒生存环境而 控制其本身生长的全新治疗思路,
在对猴子的试验中获得明显的
成功。

20 04
年。默克公司联手其它一些研究所和团体开展了实验。
1500
名志愿者
参加了这项实验,
他们的年龄介于
18
岁到
45
岁之间。
实 验前。
这些志愿者都尚
未感染
HIV
病毒,
但他们都是艾滋病的高危 人群,
包括性工作者和交际圈混乱的
同性恋者。
志愿者被分为两组,
一组被注 射带有整合酶抑制剂的疫苗,
另一组注
射了毫无实际作用的安慰剂。

当两组志愿者再次被召回时,
专家对这两组人员做了详细的检查。
检查结果

6
7
《科学之友》
-2009

31
期白白

贺薇
.
目前艾滋病疫苗的研究方向
.
当代医学
,200 9.3

精品文档交流

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