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常见化疗辅助用药

作者:陕西保健网
来源:http://www.xapfxb.com/yuer
更新日期:2021-01-26 08:59

刘亦欣-

2021年1月26日发(作者:庄述祖)
肿瘤化疗辅助用药研究进展

冯奉义

中国医学科学院肿瘤医院



随着化疗在肿瘤治疗中地位的提高及 越来越多新化疗药物的应用,
人们对化疗不良反应
的认识也更加深刻。
化疗的不良反应 可以长期或暂时影响患者的生活质量,
可能限制治疗的
剂量及疗程,
严重者有时还会危 及生命。
近年来,
化疗辅助药物的发展对化疗疗效的提高及
不良反应的减少作出了巨大 的贡献。


.5-
羟色胺
3

5-HT3
)受体拮抗剂



化疗引起的恶心、
呕吐是癌症患者最为恐惧的 不良反应,
对恶心、
呕吐控制不足会产生
一系列相关的并发症。
化疗引起的恶 心、
呕吐可分为急性反应、
延迟性反应和预期性反应三
类。已有多种药物用于化疗引起 的恶心、呕吐的控制,如吩噻嗪类、多巴胺拮抗剂、抗组胺
药等。

1987
年开发出第一代高选择性
5-HT3
受体拮抗剂恩丹西酮

Ondanset ron

枢复宁)
以来,一批
5-HT3
拮抗剂的衍生物相继问世, 如格拉司琼(
Gramisetron


康泉,凯特瑞)、
托烷司 琼

Tropisetron

呕必停)

拉莫司琼

Ramosetron


奈西雅)

阿扎司琼

Azasetron

苏罗同)和尚未在中国上市的
Dolasetro ne
等。



1.
药理学及作用机制



细胞毒性化疗药物引起的恶心、
呕吐主要由这些药物导致消化道黏膜损伤开始,尤其是
回肠黏膜的损伤。黏膜损伤导致肠上皮嗜铬细胞释放
5-HT
,刺激传入迷 走神经的
5-HT3

体,从而兴奋呕吐中枢引起呕吐反应,或通过兴奋化学感受器传 递至呕吐中枢引起呕吐。
5-HT3
受体拮抗剂主要通过竞争性地阻断消化道黏膜释放出的5-HT

5-HT3
受体结合,
从而
具有抗呕吐的作用。


利用放射性配体的研究证实,
所有
5-HT3
受 体拮抗剂均可选择性地与
5-HT3
受体相结合,
恩丹西酮、格拉司琼、托烷司琼可直 接与
5-HT3
受体相结合,而且与
5-HT1

5-HT2
、多巴胺
D1

D2
型受体、毒蕈碱受体及组胺
H1
受体 均无结合。有研究表明,托烷司琼与
5-HT4

体有较弱的结合力。
比较恩 丹西酮和格拉司琼与
5-HT3
受体的结合力发现,
后者对
5-HT3

体有更强的结合。
下表简略列出了几种
5-HT3
受体拮抗剂的药代动力 学特点。
几种药物口服
的生物利用度均高于
50%

因此口服应用也 是一种较好的途径。
这类药物多经肝脏代谢,

此肝功能不良的患者对药物的清除能力 有影响。


1 5-HT3
受体拮抗剂的药代动力参数

参数

恩丹西酮

格拉司琼

托烷司琼

健康志愿者

Cmax 102-107ng/ml 57-64.3ng/ml 82ng/ml
(剂量)


0.15mg/kg IV



40ug/kg IV



10mg IV


24.1-52.4ng/ml 3.6ng/ml

8mg PO



1mg PO


CL 0.26-0.38L/h/kg 0.44-0.79L/h/kg 0.96L/h/kg
(剂量)


0.15mg/kg IV



40ug/kg IV


(主要代谢物)

0.25-0.40L/h/kg 0.41L/h/kg 0.2L/h/kg

8mg PO



1mg PO


(较少代谢物)

T1
/
2 3.1-6.2
小时

6.2
小时

7-9
小时


8mg PO



1mg PO


(主要代谢物)



癌症患者

CL
无报道

0.38L/h/kg
无报道

(剂量)


40ug/kg IV


0.52 L/h/kg

1mg BID PO


T1
/
2
无报道

9.0
小时

无报道

(剂量)


40ug/kg IV


口服生物利用度

56%
无报道

52-66%
蛋白结合率

70-76% 65% 59-71%
尿中排出原形药物

5% 12% 21-39%
老人中
CL
下降







肝功不良
CL
下降







肾功不良
CL
下降

无报道





CL
清除率;
Cmax
血浆峰浓度;
IV
静脉注射;
PO< br>口服;
T1
/
2
消除相半衰期



2
、临床应用



多数研究证明,
5-HT3< br>受体拮抗剂在防治化疗所致急性呕吐方面有效率高、耐受性好,
因此目前被大多数医生作为治疗急 性呕吐的常用药物。
但是在临床应用中,
多种因素可以影
响止吐药物的疗效,
如化疗药物致吐性的强弱、药物的剂量、
用法,患者方面的因素包括既
往是否接受过化疗、年龄 、性别、酗酒史等。化疗药物中,顺铂(
DDP
)是最强的致吐药物,
DDP
单次剂量超过
50mg/m2
时,不用止吐药的患者中
90%
会出现急性呕吐 。




1
)中度致吐性药物所致恶心呕吐的治疗



5-HT3
受体拮抗剂对中度致吐性药物所引起的恶心呕吐均明确有效。单药应用时,



Dolasetrone
的完全控制率为
44-83%
,恩丹西酮的完全控制率为
50-89%
,格拉司琼为
50-76%

托烷司琼为
75%
左右。
但由于判定有效的标准不同,
很难将不同研究的结 果进行直
接比较。



周际昌等在
193
例患者 中进行了一项开放的、
多中心的研究探讨了恩丹西酮预防非顺铂
所致呕吐的疗效。所有患者化疗 前
20
分钟静脉注射恩丹西酮
8mg
,化疗后口服恩丹西酮片
4mg

每日二次,
共一日。
结果单用恩丹西酮对化疗所致的急性呕吐的 有效率为
93.3%
(其
中完全缓解率为
86.0%
),第
1-5
天止吐的有效率分别为
93.3%

94.8%

9 6.9%

99.5%%

99.5%
,提示单用恩丹西酮对预防非 顺铂引起的呕吐疗效较高,而且对延迟性呕吐也有很好
的疗效。



Perez
等进行了一项大宗、随机、双盲的对照研究探讨了静脉应用格拉司琼(
1 0μg/kg

及恩丹西酮(
32mg
)预防环磷酰胺、阿霉素治疗初治乳腺 癌患者的疗效。二药的完全控制
率分别为
58%

62%
,但恩丹西 酮在
24
小时内控制恶心呕吐方面略好于格拉司琼(
48%

39%
),
48
小时再评价二药的疗效结果无差异(
23%

28 %
)。



另一项研究对比了口服恩丹西酮(
8mg/d
)或格拉司琼(
1mg/d
)治疗中度致吐性化疗
所致的恶心呕吐。
止吐药均在化疗前
1
小时应用。
在预防急性呕吐方面,
格拉司琼的有效率稍高一些,完全控制率及减少恶心的发生率方面均优于恩丹西酮(
P<0.05
)。



有作者研究了口服格拉司琼与静脉应用恩丹西酮治疗初治癌症患者中度恶心呕 吐的疗
效。结果
24
小时和
48
小时后,二组的完全控制率相似,分 别为
73%

71%

59%

59%

提示口服用药与静脉应用在防治中度致吐性化疗所引起的恶心呕吐方面疗效相当。




2
)重度致吐性药物所引起恶心呕吐的治疗



5-HT3
受体拮抗剂对重度致吐性药物所引起的急性恶心、呕吐明确有效。单药应 用时,



Dolasetrone
的完全控制率为
48 -57%
,恩丹西酮为
46-58%
,格拉司琼为
46-70%
,托 烷
司琼为
47-73%
。多组随机、双盲的研究对比了几种不同
5-HT3< br>受体拮抗剂防治强致吐性药
物所引起的恶心呕吐,结果几种药物的有效率基本相似。



张频等进行了一项开放的、
多中心、
中心内均衡随机、
自身交叉的研究对比了拉莫司琼
与格拉司琼预防化疗引起的胃肠反应的临床研究。
在接受顺铂< br>(
≥50mg/m2

化疗的患者中,
二药对急性呕吐控制的有效率分 别为
72.1%

59%
,对急性恶心的控制和食欲的影响方面,
二 组的有效率分别为
59%

42.6%
以及
54.1%
和< br>42.6%

P>0.05


提示二药对急性胃肠反应的疗效相似,并且对第
2

3
天胃肠反应的控制率也相当。



Navari
等进行了一项双盲、
随机、
平行对照的研 究对比了格拉司琼和恩丹西酮在初治患
者中的疗效。格拉司琼
10ug/kg

40ug/kg
,单次静脉注射;恩丹西酮
0.15mg/kg
,化疗前
3 0
分钟、
疗后
4
小时、
8
小时各静脉注射一次。
二 组的有效率分别为
47%
(格拉司琼
10ug/kg


4 8%
(格拉司琼
40ug/kg
)和
51%
(恩丹西酮)。另一项研 究对比了口服格拉司琼和静脉应
用恩丹西酮在
1054
例接受
DDP ≥60 mg/m2
化疗患者中的疗效。结果表明,单次口服格拉司

2mg
与单次静 脉应用恩丹西酮
32mg
的总有效率相似(
55%

58%
)。本研究证实,对强
致吐性药物所引起的急性呕吐反应,口服应用
5-HT3
受体拮 抗剂与静脉用药同样有效。




3
)延迟性反应的治疗



5-HT3
受体拮抗剂对多数化疗药物引起的急性呕吐反应疗效较好,
大约可使
80-90%
的 急
性呕吐得到缓解,
但对延迟性呕吐控制的有效率仅在
50%
以下。
意大利止吐研究组对比了恩
丹西酮单用或合用地塞米松对延迟性呕吐的作用。结果表明,在化疗的第2-5
天,单用地塞
米松对中度致吐性药物引起的延迟性恶心呕吐也能取得与恩丹西酮同样 的作用。
并且通过对
患者反应的分析表明,控制延迟性恶心呕吐最好的办法是控制好急性恶心呕 吐。
Lofter
等进
行了一项双盲、随机研究对比了
Dolasetron e
与恩丹西酮对中度致吐药物引起延迟性呕吐的
控制。结果表明,化疗
24
小 时后,二组的完全控制率分别为
57%

67%

P=0.013< br>),但第
7
天时,再评价二组的有效率基本相似。



4
)与地塞米松合用



单用
5-H T3
受体拮抗剂虽然能够取得较好的疗效,
但尚不能完全满意地控制化疗引起的
消化道 反应。
与地塞米松合用通常可提高这类药物的有效率。
地塞米松是一种肾上腺皮质激
素 ,
其止吐作用的机制不明,
认为可能通过干扰胶质细胞中前列腺素中介过程而起作用。

兵河等进行了一项多中心的研究,

773
例患者中对比了恩丹西酮单用或 恩丹西酮与地塞米
松合用预防顺铂所致呕吐的疗效。
单用恩丹西酮组的
330
例患者中,
急性呕吐控制的有效率

86.7%
,而联合用药组的
4 43
例患者中,有效率为
94.8%

P<0.0001
)。这一结 果提示联
合用药对急性呕吐的控制率明显优于单用恩丹西酮治疗。



3.
不良反应



总的来看,
5-HT3
受体拮抗剂的耐受性良好,而且最重要的一点是这类药物没有椎体外
系反应。最常见的不良反应包括头 痛、便秘、腹泻、镇静、轻度的转氨酶升高等。过量可能
出现幻视和血压升高。也有引起一过性心电图改 变的报道。





.
造血细胞集落刺激因子(
CSFs




1985

Welte.K
成功地从人膀胱癌细胞株
56 37
的培养上清液中纯化并精制出
G-CSF

hG-CSF
),然 后
Welte.K
与美国的
AMGEN
公司的
Souza.L.M< br>又进一步确定这种
hG-CSF

N
段氨基酸排列顺序,
将来 源于
5637
细胞株的
hG-CSF
基因克隆化,
采用基因工程技术 将该
基因插入大肠杆菌成功地泶锍鰄
G-CSF

rhG- CSF

而开发出
rhG- CSF

Filgrastin


惠尔血)。
该药
1991
年美国
FDA
批准上市,
1993
年在我国上市。
hG-CSF
由中华仓鼠卵巢细胞(
CHO
细胞)产生的
rhG-CSF< br>来源于人口腔底细胞的基因(
Granocyte
,格拉诺塞特)是一种含有
1 74
个氨基酸的糖蛋白,
其氨基酸序列和糖链组分与人体
G-CSF
相同,< br>1991
年日本批准上市,
1994
年在我国上市。




的生物学功能及药理作用



机体各种血细胞都是从全能(或多能)干细胞分化而来,它们的增殖、分化、分布和



功能受到多种细胞因子的调控,
这样机体在正常情况下才能保持各类血细胞水平的相 对
稳定。
CSFs
是造血系统中细胞成熟、分化的重要调控因子,对髓系细胞的发育和 分化非常
重要。
CSFs
是作用于造血细胞的糖蛋白,它与特殊的细胞表面受体结合, 刺激细胞增殖、
促进分化及一些终末细胞功能活化。肿瘤化疗中应用的
CSFs
主要是 粒细胞和粒细胞
-
巨噬细
胞集落刺激因子(
G-CSF

G M-CSF
),已广泛地应用于肿瘤的常规治疗中。主要产生
G-CSF
的细胞是单核 巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞,产生
GM-CSF
的细胞是
T
细胞、单核 巨噬
细胞、内皮细胞、成纤维细胞。这些细胞受到抗原刺激如细菌感染可诱导产生
G-CSF< br>和
GM- CSF

G-CSF
能特异地作用于粒细胞巨噬细胞的前驱细胞(
CFU-G M
),促进其增殖分化,
不仅能增加中性粒细胞的数目,
还作用于成熟的中性粒细胞,
促进其从骨髓向外周释放,

强其游走、吞噬及杀菌能力。
GM-CSF除对中性粒细胞的作用与
G-CSF
大致相同外,还能增
强嗜酸性粒细胞的吞噬能 力。



2.
临床应用




1
)预防常规剂量化疗所致的中性粒细胞减少


对于初次接受细胞毒性药物化疗的患者,如果预期化疗后患者可能出现中性粒细胞减
少,则应用CSFs
可使这种并发症发生率下降
50%
。但对骨髓抑制较轻,不会出现发热性 中
性粒细胞减少的患者,预防性应用
CSFs
则没有多大价值。这种应用方法称为一级 预防。对
初治的肿瘤患者,一级预防不应作为常规用药。



对于 经历过发热性中性粒细胞减少的患者,预防性应用
CSFs
称为二级预防,它能显著
降 低再次出现发热性中性粒细胞减少的发生率,
同时,
也不会因骨髓抑制减少药物剂量或使
化疗延期。



Crawford
等对接受
CAE方案(环磷酰胺、阿霉素和足叶乙甙)化疗的小细胞肺癌患者
进行筛选,
给第一周期化疗后 出现发热性中性粒细胞减少的患者在下一周期化疗后预防性应

G-CSF
,结果第二 周期的中性粒细胞减少的持续时间明显缩短(第一周期为
6
天,第二周
期为
2 .5
天),而且由于中性粒细胞减少引起发热的比例也从
100%
下降到
23 %




冯奉仪等采用多中心、随机分组、自身交叉对照的方法在
57
例肿瘤患者中进行了
GM- CSF
预防化疗引起白细胞减少的研究。
结果显示,
GM-CSF
治疗组与对 照组相比,
白细胞
减少的持续时间明显缩短(
6
天和
13
天 ,
P<0.001
),中性粒细胞减少的时间也明显缩短(
4
天和
9
天,
P<0.001
),但对血小板无影响。




2
)治疗常规剂量化疗所致的中性粒细胞减少



对于化疗后出现中性粒细胞减少但无发热的患者,一出现中性粒细胞减少就应用
CSFs


对患者并无多大好处;
对于合并发热的患者,
由于常会合并严重 的感染、
败血症、
休克、
多脏器功能衰竭,因此应用
CSFs
及抗菌 素可防止这些严重并发症的发生。



关于
G-CSF
治 疗化疗引起的发热性中性粒细胞减少的较大规模的研究是在澳大利亚进
行的。所有化疗后出现发热性中性 粒细胞减少的患者随机接受
G-
CSF
12μg/kg/d
,同时应用抗菌素,或单用抗菌素治疗。结果显示,
G-CSF
治疗组的中性粒细胞恢复到正常值的时 间仅
比对照组快
1
天,
但患者发热的持续时间、
应用抗菌素的时间均 明显缩短,
治疗组的住院时
间较对照组缩短
11
天。其它一些相关研究也获得 了类似的结果。




3
)通过增加药物剂量和
/
或缩短化疗间隔时间来增加化疗的剂量强度



化疗的剂量强度 对取得疗效至关重要,提高剂量强度在某些肿瘤中可明显提高缓解率,
如乳腺癌、恶性淋巴瘤等。但同时 骨髓抑制也更加严重。
CSFs
可使化疗的剂量强度提高
8%-20%
,有利 于取得更好的疗效。国外多数临床研究表明,应用
CSFs
可明显减轻由于提高
化疗剂 量强度所引起的白细胞减少的程度。
提高剂量的同时,
避免化疗周期的延长或由于化
疗 毒性导致药物减量。
如果预期接受某一剂量强度化疗的患者中
40%
可能出现发热性中 性粒
细胞减少,则应考虑应用
CSFs
支持。


4
)用于骨髓(外周血干细胞)移植



高剂 量化疗合并自体骨髓(外周血干细胞)移植的患者,
CSFs
可明显缩短中性粒细胞
减 少持续的时间,降低感染性并发症的发生率。因此常用于骨髓(外周血干细胞)
移植后造
血功能 的恢复。同时,在移植前的动员中,
CSFs
合并化疗药物也是目前公认的一种有效方
式。


5
)用于髓性恶性肿瘤的辅助治疗



可用于急性髓性白血病诱导化疗后,中性粒细胞减少症的治疗。骨髓异常增生综合征

MDS

患者出现严重的中性粒细胞减少及反复发生的感染时可间断应用
CSFs
但不主张长
期持续用药。

3.
不良反应



G-CSF
的主要副作用是骨痛,
15%-39%
的患者接受5μg/kg/d

G-CSF
治疗后出现骨痛,
当剂量提高后,这种反 应的发生率会更高。另外常见的反应还有发热、头痛、肌肉疼痛、皮
疹,大多能耐受。其它罕见的副作用 有低血压、恶心、腹泻、水肿、过敏、毛细血管渗漏综
合征、呼吸困难等。
GM-CSF
的不良反应包括发热、恶心、疲乏、头痛、骨痛、寒战、食欲
减退及注射部位的疼痛等。

4.
用法用量



G-CSF
的推荐剂量为
5μg/kg/d

GM-CSF
的推荐剂量为
250μg/m2
/d
。可皮下给药,也可
静脉给药。
一般在化疗结束后
24~72
小时内开始应用,
应持续应用到中性粒细胞最低点过后< br>计数
>10X109/L
为止,亦可根据具体情况适当缩短给药时间。必须指出的是,< br>CSFs
不能与化
疗或放疗同时应用。
CSFs
在肿瘤中的应用应以判 断肿瘤治疗最重要的指标
-
临床效益进行全
面综合评估,包括无病生存期、总生存期、 生活质量、毒性、医疗费用及疗效等。国外正在
进行
CSFs
在恶性淋巴瘤、乳腺癌、 肺癌、卵巢癌、睾丸肿瘤、神经母细胞瘤等恶性肿瘤的
相关研究。国外的研究还初步显示
rhG M-CSF
除可治疗白细胞减少外,还有调节免疫功能、
抗微生物、抗肿瘤及炎症和促进创伤愈 合的作用,但尚需临床进一步证实。


.
氨磷汀



氨磷汀(
Amifostine

Ethyol
)是一 种有机硫代磷酸盐,
50
年代由美国军人从
4400

化合物中筛选 出来,代号为
UR2721
,用作核辐射的保护剂。其前体为
WR-2721
,它产生的
巯基可清除对细胞产生损伤的氧自由基。
但它与其它药物的不同之处在于,
它是广谱的细胞
保护剂。
临床前研究显示,
氨磷汀几乎可以选择性地保护所有正常组织
(除中枢神经系统以
外),而对肿瘤组织无保护作用。


1.
作用机制



氨磷汀在体内经碱性磷酸酶(
AKP
)活化后脱去磷酸化基团,变为含游离巯基的活性代
谢产物
WR1605
,它可清除氧自由基从而修复损伤的分子。氨磷汀对正常组织的选择性保护
作用主要因为正常组织可摄 取更高浓度的自由巯基。
肿瘤组织通常由于生长旺盛而导致血供
不足,细胞处于缺氧状态,PH
值较正常组织低,血供不足以及较低的
PH
值使
AKP
不但 在
肿瘤细胞中含量少,而且其活性大大降低。
AKP
是一种
PH
依赖 的与细胞膜结合的酶,肿瘤
组织中
AKP
浓度比正常组织细胞中的浓度明显低,氨磷汀 在正常组织中可以快速脱磷酸,
游离巯基的浓度较高,
而肿瘤组织的浓度较低。
游离巯 基一方面通过清除化疗药物产生的氧
自由基、过氧化物(氧自由基、过氧化物能损害细胞膜、
D NA
及细胞内的其它成分),另
一方面可与铂类、
烷化剂的活性部分结合或中和而保护 正常组织。
自由巯基在正常组织如骨
髓、肾脏、唾液腺和心脏中的浓度可达到肿瘤组织中浓度的
100
倍。


2.
临床应用


1
)用于减轻化疗导致的肾毒性

刘亦欣-


刘亦欣-


刘亦欣-


刘亦欣-


刘亦欣-


刘亦欣-


刘亦欣-


刘亦欣-



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