HPV疫苗研究进展

2021年1月26日发(作者：张文慈)

HPV
疫苗研究进展







天津市静海县医院

王彦

徐雅会

摘要
：宫颈癌致病因素是高危型人乳头瘤病毒（
HPV
）的持续感染。高危型
HPV
基因
组编码三个蛋白，
E5
，
E6
和
E7
，
E6
和
E7
主要在高级别病变和宫颈癌中表达，并是
宫颈癌
恶性表型发生和形成的必要条件。疫苗的靶点是所有早期癌蛋白，因此癌蛋白
E6、
E7
是
HPV
疫苗治疗的主要干预靶点。目前，国际上已有多种
HPV
相关疫苗进入动物和临床试验
阶段，
HPV
疫苗将在预防
H PV
感染及治疗由
HPV
感染所引起的相关疾病方面发挥重要作
用。





关键词
：

人乳头瘤病毒；疫苗；进展

Progress in research on human papillomavirus vaccine

XU Ya-hui ,WANG Yan. Tianjin Jinghai Hospital , Tianjin 301600 ,China

Abstract:
The risk factors of cervical cancer is the persistent infection of high-risk human
papilloma virus. High-risk HPV genome encode three proteins, E5, E6 and E7. E6 and E7 are mainly
expressed in high level lesions and cervical are the necessary condition for the occurrence
and formation of malignancy. The targets of vaccine are all early oncoproteins, thus oncoprotein E6
and E7 are the main intervention targets in HPV vaccine treatment. At present, there have been a
variety of HPV vaccine into animal and clinical trials in the world. HPV vaccine will play an important
role in prevention HPV infection and treatment the related diseases of HPV infection.

Key words:
human papillomavirus
；
vaccine
；

development





宫颈癌发病率居妇科恶性肿瘤首位，
但由于宫颈脱落细胞学检查的普及，
宫
颈癌前病变 及宫颈癌得到及早发现与治疗，
尤其是发达国家还开展了人乳头瘤病
毒（
human papillomavirus
，
HPV
）疫苗的接种，使浸润癌发病率明显减少。子 宫
颈上皮内瘤变（
cervical
intraepithelial
n eoplasia,CIN
）的诊断大大提高宫颈癌患者
的生存率以及改善患者对治疗的反应< br>[1]
。持续的
HPV
感染增加癌细胞转化风险，
持续高危型
HPV
感染可改变细胞周期，使细胞易出现基因不稳定和致癌基因突
变。
在大多数情况 下，
免疫细胞可以清除这些感染，
然而，
只有一小部分的
HPV
感染 者会发展为宫颈癌。
因此免疫缺失，
突变或内在的基因组不稳定性可能是导
---精品
---

致宫颈癌的发展。现在，可以通过检测
E6
和
E7 mRNA
的表达评估宫颈癌
[1,2]
。

目前已确定的
H PV
型别有
170
种
[3]
。国际癌症研究机构（
IARC
）进行的一
项研究显示，
有超过
30000
的宫颈癌患者参与此项研 究，感染型别的调查结果显
示：主要型别是
16
，
18
，
5 8
，
33
，
45
，
31
，
59
，
39
，
52
，
35
，
51
，
56
，其中
HPV
16
型感染
> 50%
，
HPV 16
和
18
感染者
> 70%
[1]
，说明
HPV 16
和
18
是宫颈浸润
癌最常见的类型
[4]
。

疫苗治疗是通过刺激细胞毒性
T
细胞作用于靶细胞、上调
MHC-I
的表达来
消除或减少感染
HPV
的细胞，疫苗介导的免疫治疗是经过至少两个阶段直接 作
于癌变细胞，
预防性疫苗旨在通过
HPV
抗体抑制
HPV
粘附细胞或进入细胞，
从
而阻止细胞感染
HPV
。治疗性疫苗旨在通过细胞免 疫和体液免疫，减少或消除
体内已受
HPV
感染
的细胞甚至肿瘤细胞，
并防止癌前病变继续恶化
[5]
。
疫苗的靶
点是所有早期癌蛋白，
E6
、

E7
蛋白是

HPV
阳性的肿瘤细胞表 达的癌蛋白，
因
此癌蛋白
E6
、
E7
是
HPV疫苗治疗的主要干预靶点
[6]
。
HPV E6
、
E7
癌蛋白是目
前临床研究的热点
[7
、
8]
。在此，对目前疫苗研究情 况进行简单阐述。

1.
蛋白质类或肽类疫苗

迄今为止，
几种蛋白质或肽的疫苗正在处于临床试验阶段。
蛋白或肽类
HPV
疫苗比其他减毒活疫苗安全，尤其是对免疫力低下者，并且

MHC
特异性 不受
限制，但此类疫苗细胞免疫反应弱、表达水平低。蛋白质含有所有多个
HLA
抗< br>原表位，肽类疫苗的作用是通过结合不同的等位基因
HLA
分子，进而诱导机体
产生细胞毒性
T
细胞反应。
另一方面，
蛋白质类疫苗主要通过
MHC -II
加工抗原
呈递途径，诱导初始
CTL
反应。蛋白质类或肽类疫苗抗原性 弱，一般需要辅以
佐剂，
TLR
激动剂
[9]
作为蛋白疫苗的佐剂。 肽类疫苗不仅可以提高患者的免疫能
---
精品
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力，而且 可以破坏
MHC
的限制性，提高细胞毒性
T
细胞的反应强度。作为佐剂
TLR
激动剂亦可激活先天免疫和适应性免疫能力。
目前，
通过小鼠模型证实，肽
类疫苗如
TLR 9
、
TLR3
和
TLR4
激动剂为佐剂，
将其注入已感染
HPV16
的小鼠，
通过利用
CTL
抗原决定族融合到辅助
T
细胞抗原决定簇或泛
DR
抗原决定簇，诱导小鼠产生强烈的细胞免疫应答并抑制肿瘤细胞生长。
这些结果表明，
肽类疫
苗 以树突状细胞为辅助靶点是可行的。
最新研究，
TLR
激动剂聚肌苷酸胞苷酸和
CD8
+
T
细胞表位的
HPV 16 E7
（
aa49- 57
）
通过调节单克隆性抗
CD40
共刺激分子，
清除小鼠癌症模型 中
HPV
感染的肿瘤细胞
[10]
。
Granadillo
等
［
11
］
研究证实，
HPV
16
E7
肽类疫苗可诱导小鼠强烈的

T
细胞反应并抑制肿瘤细胞的生 长。许多临
床试验证实，
蛋白质类或肽类疫苗安全性良好，
毒性低，
但免疫反 应和临床效果
存在不一致性，疫苗需要加强进一步改进。

此外，肽类疫苗稳定，制备 简单，易于生产，且具有很高的安全性。研究的
重点是解决肽类疫苗的主要限制性，
即如何有效 保持肽类疫苗的低抗原性，
还能
加强其抗原呈递能力，增强免疫应答。研究证实，肽类疫苗免疫 耐受的
HPV16
感染细胞，
CD4
+
、
CD25
+
、
Foxp3
+
调节性
T
细胞的数目明显增多
[ 12]
，而
Foxp3
+
T
细胞的存在与肿瘤免疫受损有关，
因此，
可通过干扰免疫系统的负调节机制来增
强免疫应答。一项随机对照临床试验
I I
期研究表明，
HPV16
型高级别
CIN
患者
经这种疫苗 治疗后，特异性
T
细胞数目明显增多，证明了肽类疫苗的有效性
[13]
。< br>
2.
细菌或病毒载体疫苗

细菌，如乳酸乳球菌，干酪乳杆菌，沙门 氏菌和芽孢杆菌卡介苗；病毒载体
包括牛痘病毒（
VV
）
，腺病毒，腺相关病 毒，α
-
病毒载体，和它的衍生物，都已
被作为活载体，此类活载体疫苗可引起较强的 抗原特异性免疫反应。

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精品
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