类风湿性关节炎发病机制及治疗研究进展

2021年1月26日发(作者：田流)
类风湿性关节炎发病机制及治疗研究进展

摘要：
类风湿性关节炎
(rheumatoid
arthritis
，
RA)
是一种系统性自身免疫性疾病，以慢性、
对称性、
多滑膜关节炎和 关节外病变为主要临床表现，
晚期致残率极高，
中医上称为
“痹症”
、
“顽痹”等。目前其致病机制尚未完全明确，多种因素参与其发病，也无特效根治方法，基
本上均为对 症治疗，
副作用大，
故探索其发病机制、
早期诊断和早期治疗对降低患者致残程
度具有重要意义，同时，由于中医对
RA
的研究历史悠久，其辨证治疗有很高的参考价值，< br>中西医结合治疗
RA
具有巨大潜能。


关键词：
类风湿性关节炎，致病机制，治疗方法，综述


Abstract:

Rheumatoid
arthritis
is
a
kind
of
systemic
autoimmune
diseases,
with
the
main
clinical
manifestation
which
is
chronic,
symmetrical
and
multiple
Synovial
arthritis
and
abarticular
pathological
changes,
and
its
disability
rate
is
extremely
high
in
the
later
period.
However, the pathogenic mechanism of RA has not yet fully been understood, for so many factors
partaking,
and
there
is
no
any
high-efficiency
or
completely
curable
therapies,
basically
all
symptomatic
treatment
with
large
side-effect.
Therefore,
to
explore
the
pathogenesis,
early
diagnosis and early treatment to reduce the degree of disability of patients is of great significance.
Besides,
since
the
traditional
Chinese
medicine
to
RA
research
has
a
long
history
and
the
differentiation
of
symptoms
and
signs
treatment
has
a
high
reference
value,
combining
the
traditional Chinese medicine and modern medicine treatment of RA has great potential.

Key words:

Rheumatoid arthritis, pathogenic mechanism, therapeutic method, review

类风湿性关节炎
(rheumatoid arthritis
，
RA)
是一种慢性、
炎性、
系统性的自身免疫性疾病，
其主要特征为关节和关 节组织非化脓性炎症，
主要表现为关节滑膜炎，
基本病理改变为滑膜
炎，急性期滑膜肿 胀、渗出，粒细胞浸润；慢性期滑膜增生肥厚，形成血管醫，持久反复发
作，造成关节内软骨和骨质的破 坏，关节功能障碍，甚至残废。
RA
好发于手、腕、足等小
关节，
反复发作， 呈对称分布，
早期有关节红肿热痛和功能障碍，
晚期关节可出现不同程度
的僵硬畸形， 并伴有骨和骨骼肌的萎缩。致畸率极高。患者血清中可以查到多种自身抗体，
其中约
90%RA
患者血清中类风湿因子（
rheumatoid factor, RF
）检测呈阳性，具较高诊断意
义。

在
RA
发病中，由 于细胞因子（白细胞介素
-l
、肿瘤坏死因
TNF-
α
、干扰素IFN-
γ
等）
可通过抑制红系细胞生长和下调
EOP
受体表达 等方式抑制造血，可造成患者继发性贫血。
RA
对患者的心脏损害主要为心包炎、心肌病变、心 计瓣膜病变和冠状动脉病变（类风湿性
冠状动脉炎）等，但临床表现一般较轻微。此外，有临床研究发现 ，
RA
患者肾脏损伤率可
达
100%
，大部分与其自身免疫异常有关 。


1.
类风湿性关节炎的可能发病机制

1.1.
遗传因素

RA
发病具有较为明显的家族遗传性。研究发现 ，类风湿性关节炎的发生与一组由遗传
决定的
MHC
Ⅱ分子有关，人类白细胞抗原(HLA)
的
DR
、
DP
和
DQ
正位于此区 域，特别是
HLA-DR
。在类风湿性关节炎病人的基因内，都有特殊
HLA
—
DR
的关键性结构成分编码的
核甘酸序列。目前认为与
RA
相关的 易感基因包括
HLA
—
DR4
、
TNF
基因、球蛋白基因、
TCR
基因等，其中
HLA
—
DRB1*04
亚型的
B
链第
3
高变区
70
—
74
位点有相同的氨基酸 序
列，称之为“共享表位”
，携带该序列的
HLA
分子能与相同或相似的抗原 肽结合，导致某
些
T
细胞的活化，参与致病。

目前多认为类风湿性 关节炎为多基因性疾病，其致病相关基因尚未完全发现，因此仍
未能阐明
RA
的发病机 理及对疾病进行预测。

1.2.
环境因素

除遗传易感因素外，< br>环境因素对
RA
的发病亦起到重要作用，
有研究发现，
多种病毒感染，如风疹病毒、细小病毒
B19
、
HBV
、
HCV
、
HHV6
、
EBV
等，可诱导
RA
的发生，其机
制 为在特定遗传背景下（具
HLA
—
DRB1*04
等易感基因）
，感 染的具有“共同基序”的外
来病原体（如
EBV
）
，通过“分子模拟机制”与 携带“共享表位”的
HLA
分子结合，取代
了
T
辅助细胞信号与TNFR
家族信号系统反应，激活了
T
淋巴细胞、
NF-
κβ
、
JNK
、
STAT
等，造成免疫功能紊乱。
然而，
尽管研究
CD8+T
细胞与
EBV
抗原之间的反应提示了
RA
和病毒感染之间存在必
然的联系，目前尚缺乏更直接的证据证明病其之间的关联性 。


患者体内免疫学变化

RA
是以
T
淋 巴细胞特别是
Th1
细胞介导为核心的自身免疫功能紊乱性疾病，
伴活性异
常 的
B
淋巴细胞和高表达的抗自身抗体，导致了滑膜关节的炎症发生，各种炎症因子又可
加重免疫紊乱和炎症的反复发作，形成恶性循环，
因此，
研究
RA
发生发展过 程中免疫细胞
和细胞因子的改变有助于研究其发病机制，并且可从此方面研究相应药物治疗。





RA
致病机制在
T
淋巴细胞的表现主要为
Th1/
Th2
的失衡，且效应性
T
淋巴细胞的激
活是导致
RA
炎症反应的 首发环节。






Th1
细胞激活 后，引起一系列的炎症反应，同时可抑制
Th2
细胞的分化，而
Th2
细胞< br>具有抗炎效应，
可通过分泌
IL-4
、
5
、
10、
13
等，
抑制单核细胞，
促进抗炎性细胞因子释放。
因此，调 节
Th1/ Th2
的平衡应是治疗
RA
的重点。

B淋巴细胞在
RA
发病过程中参与了自身抗体的产生、细胞因子的分泌、抗原提呈和
T
淋巴细胞的激活等重要环节，其类风湿性因子
RF
是针对人或动物
IgG< br>分子
Fc
片段上抗原
表位的特异抗体，可与自体、异体或异种
IgG< br>形成免疫复合物，并激活补体系统诱发炎症
反应。
RF
在
RA
诊断中具重要作用。

其他细胞因子：

HLA-G
：人体白细胞抗 原
G
，为非经典
HLA
Ⅰ类抗原，可抑制
NK
细胞和
CTL
介导的
细胞裂解，抑制
T
细胞，促进
Th2
细胞增 殖，降低
Th1/Th2
的比值，有利于
RA
的转归。

I L-17
：
为
Th17
细胞的表达产物，
在
RA
患 者体内高表达，
其浓度与疾病严重程度一致，
可与
IL-1
、
TNF -
α
协同刺激关节滑膜细胞表达
IL-6
、
IL-8
、MMP
等，增强基质金属蛋白酶
（
MMP-1
，
3
，< br>13
）
，
促进软骨蛋白多糖及胶原的降解，
造成
RA
发病进程中的关节破坏。
IL-17
自身可刺激
RA
的发生。
VEGF
：血管内皮细胞生长因子，可调控血管生长，在
RA
患者体内，大量滑膜 细胞的
增生压迫血管，导致血管流量减少，局部需氧量增加，关节腔内缺氧及滑膜组织持续缺氧，
使滑膜细胞大量表达缺氧诱导分子（
HIF
）
，
HIF
可上调VEGF
，使滑膜内血管增生，形成血
管翳。因此，在治疗
RA
的过程中 ，可通过抑制
VEGF
来抑制血管生成。

在类风湿性关节炎的炎症反应过程 中，
还有大量的细胞因子高表达，
这些细胞因子与炎
症的发生发展有密切联系，因此研 究
RA
细胞因子对理清其机制有重要意义。

1.4.
中医学论痹症的发病机制

以整体观念和辨证论治为主的中医认为， 痹症，即类风湿性关节炎，是由于外感或内
生风、寒、湿、热邪等，或是五脏功能失常，或是久病入络， 侵犯经脉，使津血运行不畅，
血停为瘀，津凝为痰，痰之既成，胶结于关节筋肉，因此其发生在邪责之于 风寒湿热之邪，
在脏腑主要责之于脾、肝、肾。

结合现代医学分析，在
RA
发生的早期，气血津液郁结于关节，因此滑膜充血水肿，甚
至有关节腔积液；随后水化痰湿，血 停为瘀，痰瘀互阻，凝结成团，对应为纤维蛋白渗出，
滑膜纤维化；气血津液平衡破坏后，
其内 含的有形成分析出，
因此有大量炎症细胞浸润，导
致滑膜炎；
中医认为类风湿性关节炎 发病的本质原因是正气虚，
气血津液循环乏力，
病理产
物阻塞更甚，积聚日久化热，热 可耗血伤津，炼液为痰，而痰又阻塞脉道，血行不畅，停于
脉内而成瘀；
痰瘀胶结，
缠 绵难解，
积聚日久，
又可生热，
热生痰，
痰化瘀，
形成恶性循环，< br>局部中代谢产物进一步增多，
而
RA
发展过程中滑膜变厚，
并向关节腔 内突出形成肉芽组织，
导致关节面粘连、关节畸形、强直，
甚至功能丧失，
侵犯关节周 围软骨组织可导致脱钙和骨
质疏松等。
由此可见，
RA
发病过程中痰瘀贯穿始 终，
并可与西医中
RA
的发病过程相对应，
证明了中医的痹症论具有一定正确 性。

此外，有研究认为，
RA
的发病与肾虚有关，中医学认为肾主藏精，精 能生髓，髓能养
骨，肾虚则血气不足，寒湿外侵则瘀血痹阻，也可加重肾虚，造成肾损害，这与临床上< br>RA
患者肾脏损伤率有很高的吻合度。
由于目前关于
RA
动物模型采用 佐剂或胶原诱导关节，
中
药治疗疗效不佳，
因此，
可建立基于肾虚等证型的病 证结合动物模型，
以适应中医的辨证疗
法。


2.
类风湿性关节炎的治疗方法






由于类风湿性关节炎的致病机制尚未明确，
目前无任何根治方法，
一般对已 确诊的
RA
患者采用抗炎治疗，需长期用药，疗效差，副作用大，对肝肾的毒性作用大，故临床 用药时
必须密切关注患者的肝肾功能。

2.1.
西医临床治疗方法

目前多采用倒金字塔模式，即一开始就用多种药物联合治疗，早期使用改善病情药物，
控制病情 后．逐渐撤药，最后以副作用小的药物维持，由于

RA
滑膜炎在最初
1～
2
年内进
展很快，
近半的关节软骨及骨破坏在此阶段发生，
因 此倒金字塔模式可较好控制病情，
尽可
能降低骨关节破坏，后期则可减少药物副作用。

联合方案依次有：非甾体
+
甲氨蝶呤
(MTX)+
柳氮磺胺吡啶；非 甾体
+MTX+
抗疟药；非
甾体
+MTX+
青霉胺；非甾体
+MTX+
金诺芬；非甾体
+MTX+
硫唑嘌呤；非甾体
+MTX+
植物
药。

其他生物学治疗药物还包括人体抗肿瘤坏死因子
-
α单克隆抗体
(Adarimumab)
和直接选
择白介素
-1(IL-1 )
阻断剂阿那白滞素
(Kineret
，
Anakinra)
等，可 抑制体内的抗炎因子和炎症细
胞，减低
RA
的炎症反应。


2.2.
中医临床治疗方法





中 医药治疗类风湿性关节炎具有悠久的历史，
其疗效较高，
副作用低，
目前已成为类风< br>湿性关节炎临床用药的研究热点，
并取得了较大进展。
治疗类风湿性关节炎的中药可分为 天
然药物和药物活性成分，用药方式有内服、外用、针灸等。

2.2.1.
天然用药及中药活性成分

中国的天然用药资源丰富，
经几百年的经验所得，
具有良好
RA
治疗效果的中药主要有
雷公藤，丹参，山 茱萸，栀子，金铁锁，红活麻，一口钟等。