受体异常与疾病

2021年1月25日发(作者：于祝明)

受体异常与疾病


分类

遗传性受体病





膜受体异常


家族性高胆固醇血症


家族性肾性尿崩症

累及的受体



LDL
受体



血浆
LDL
升高，动脉粥样硬化

主要临床特征

ADH V2
型受
男性发病，多尿、口渴和多饮

体


视网膜色素变性




遗传性色盲

视紫质

进行性视力减退

视锥细胞视
色觉异常

蛋白


严重联合免疫缺陷症

IL-2
受体
γ
T
细胞减少或缺失，反复感染

链

II
型糖尿病


核受体异常
ccc

雄激素抵抗综合征


维生素
D
抵抗性佝偻病

胰岛素受体

高血糖
,
血浆胰岛素正常或升高



雄激素受体

不育症，睾丸女性化

维生素
D
受
佝偻病性骨损害，秃发，继发性甲状
体

旁腺素增高


甲状腺素抵抗综合征

β
甲状腺素
甲状腺功能减退，生长迟缓

受体


雌激素抵抗综合征


糖皮质激素抵抗综合征

雌激素受体

骨质疏松，不孕症

糖皮质激素
多毛症
,
性早熟
,
低肾素性高血压

受体

自身免疫性受体
病

cccccccccccccccc

重症肌无力


自身免疫性甲状腺病


Ach
受体


活动后肌无力

刺激性
TSH
甲亢和甲状腺肿大

受体

抑制性
TSH
受体

甲状腺功能减退

II
型糖尿病


艾迪生病

继发性受体异
常

ccccccccccccccc

心力衰竭

胰岛素受体

高血糖，血浆胰岛素正常或升高

ACTH
受体

色素沉着，乏力，血压低



肾上腺素能
心肌收缩力降低

受体

c
帕金森病


肥胖


肿瘤


细胞信号转导障碍与肿瘤

多巴胺受体

肌张力增高或强直僵硬

胰岛素受体

血糖升高

生长因子受
细胞过度增殖

体

正常细胞的生长与分化受到 精细的网络调节，细胞癌变最基本的特征是生长失控及分
化异常。近年来人们认识到绝大多数的癌基因表 达产物都是细胞信号转导系统的组成成分，
它们可以从多个环节干扰细胞信号转导过程，导致肿瘤细胞增 殖与分化异常。

1.
表达生长因子样物质

某些癌基因可以编码生 长因子样的活性物质，例如，
sis
癌基因的表达产物与
PDGF
β
链高度同源，
int-2
癌基因蛋白与成纤维细胞生长因子结构相似。此类癌基因激活可使生长
因子样物质生成增多，
以自分泌或旁分泌方式刺激细胞增殖。
在人神经胶质母细胞瘤、
骨肉
瘤和纤维肉瘤中均可见
sis
基因异常表达。

2.
表达生长因子受体类蛋白

某些癌基因可以表达生长因子受体的类似物， 通过模拟生长因子的功能受体起到促增
殖的作用。例如，
erb-B
癌基因编码的变异 型
EGF
受体，缺乏与配体结合的膜外区，但在没
有
EGF
存在的条 件下，就可持续激活下游的增殖信号。在人乳腺癌、肺癌、胰腺癌和卵巢肿
瘤中已发现
EGF< br>受体的过度表达；在卵巢肿瘤亦可见
PDGF
受体高表达，且这些受体的表达
与 预后呈负相关。

3.
表达蛋白激酶类

某些癌基因可通过编码非受 体
TPK
或丝
/
苏氨酸激酶类影响细胞信号转导过程。例如，
src
癌基因产物具有较高的
TPK
活性，在某些肿瘤中其表达增加，可催化下游信号转导分 子
的酪氨酸磷酸化，促进细胞异常增殖。此外，还使糖酵解酶磷酸化，糖酵解酶活性增加，糖
酵 解增强是肿瘤细胞的代谢特点之一。
mos
、
raf
癌基因编码丝
/
苏氨酸蛋白激酶类产物，其
可促进
MAPK
磷酸化，进而促进核内癌基因表达 。

4.
表达信号转导分子类

ras
癌基因编码的
21kD
小分子
G
蛋白
Ras
，可在
Sos
催化 下通过与
GTP
结合而激活下
游信号转导分子。在
30%
的人肿瘤组 织已发现有不同性质的
ras
基因突变，其中突变率较高
的是甘氨酸
12、甘氨酸
13
或谷氨酰胺
61
为其他氨基酸残基所取代。变异的
Ras
与
GDP
解
离速率增加或
GTP
酶活性降低，
均可导致
Ras
持续活化，
促增殖信号增强而发生肿瘤。
例如，
人 膀胱癌细胞
ras
基因编码序列第
35
位核苷酸由正常
G
突 变为
C
，相应的
Ras
蛋白甘氨酸
12
突变为缬氨酸，使其 处于持续激活状态。

5.
表达核内蛋白类

某些癌基因如
myc
、
fos
、
jun
的表达产物位于核内，能与
DNA
结合，具有直接调节转
录活性的转录因子样作用。过度表达的癌基因可引起肿瘤发生，如高表达 的
jun
蛋白与
fos
蛋白与
DNA
上的
AP-1
位点结合，激活基因转录，促进肿瘤发生。

综上所述，细胞信号转导障碍对疾病的发 生发展具有多方面的影响，其发生原因是多
种多样的，
基因突变、细菌毒素、细胞因子、
自身抗体和应激等均可以造成细胞信号转导过
程的原发性损伤，
或可引起它们的继发性改变。
细胞信号转导障碍可以局限于单一环节，
亦
可同时或先后累及多个环节甚至多条信号转 导途径，
造成调节信号转导的网络失衡，
引起复
杂多变的表现形式。
细胞信号 转导障碍在疾病中的作用亦表现为多样性，
既可以做为疾病的
直接原因，
引起特定疾病 的发生；
亦可干扰疾病的某个环节，
导致特异性症状或体征的产生。
细胞信号转导障碍 还可介导某些非特异性反应，
出现在不同的疾病过程中。
随着研究的不断
深入，
已经发现越来越多的疾病或病理过程中存在着信号转导异常，
认识其变化规律及其在
疾病发生 发展中的病理生理意义，
不但可以揭示疾病的分子机制，
而且为疾病的防治提出了
新的 方向。

细胞信号转导调控与疾病防治

细胞增殖异常和细胞周期调控障碍的 分子机制不但涉及肿瘤的发生，而且与动脉粥样
硬化、血管成型术后再狭窄等增殖性疾病（
pr oliferative
diseases
）的发生有关，亦在炎
症反应如脓毒血症 、
类风湿性关节炎及组织排斥反应中起作用。
因而，
有学者采用信号转导
治疗
(signal transduction therapy)
的方法，以信号转导蛋白为靶分子对疾病进行防治。

目前研究较集 中的是抑制酪氨酸蛋白激酶介导的细胞信号转导途径。由于
85
％与肿瘤
相关的原癌基 因和癌基因产物是
TPK
，且肿瘤时
TPK
活性常常升高，故以
TP K
为靶分子可阻
断细胞增殖。
①采用单克隆抗体阻断配体与受体
TPK
结合：
实验表明，
抗
EGF
受体胞外区的
单克隆抗体能有效抑制人 鳞状细胞癌在裸鼠体内的生长和转移，并延长裸鼠生存期；目前，
抗
EGF
受体的单克 隆抗体已用于肿瘤的临床实验治疗；②抑制
TPK
的催化活性：

信号转导< br>的研究为药物干预开创了一个新领域，
设计特异性抑制
TPK
活性和细胞生长的 药物，
不但是
开发抗肿瘤药物的重要方向，
而且在球囊引起的血管损伤的大鼠或猪，< br>局部应用选择性或非
选择性
TPK
抑制剂，能有效阻止血管平滑肌增殖和迁移， 减轻或防止再狭窄的发生。

Ras
是介导
TPK
信号转导途径的关 键分子，
抑制
Ras
向膜转移可阻断其激活，
或应用无
活性突变的< br>Ras
阻断
Ras
信号转导过程，
是正在探索的肿瘤治疗方法。
此外，
还有一些针对
细胞周期调控、转录因子和核受体环节干扰信号转导途径的措施正在研究 中。







受体







细胞通讯中，
由信号传导细 胞送出的信号分子必须被靶细胞接收才能触发靶细胞的应
答，接收信息的分子称为受体（

receptor
），信号分子则被称为配体（
ligand
）。

■

受体存在的部位

信号分子识别并结合的受体通常位于细胞质膜或细胞内，所以有两类受

●
表面受体（
surface receptor
）

于细胞质膜上的称为表面受体（
surface receptor
）

●
细胞内受体（
intracellular receptor
）




位于胞质溶胶、核基质中的受体称为细胞内受体（
intracellular receptor
）。


表面受体主要是同大的信号分子或小的亲水性的信 号分子作用，
传递信息。
而细胞内主是
同脂溶性的小信号分子作用（图
5-5
）。医学教育网


图
5-5
细胞表面受体与细胞内受体



■

细胞内受体



细胞内受体通常有两个不同的结构域，

一个是与
DNA
结合的结构域，

另一个是激活
基因转录的
N
端结构域。此外有两个结合位点，一个是与配体结合的位点，位于
C
末端，
另一个是与抑制蛋白结合的位点，在没有与配体结合时，则由抑制蛋白抑制了受体与
DNA的结合，若是有相应的配体，则释放出抑制蛋白（图
5-6
）。