咪喹莫特在皮肤科的应用

2021年1月25日发(作者：唐槐秋)


咪喹莫特在皮肤科的应用



咪喹莫特（
imiquimod
，商品名
Aldar a
）属于非核苷类异环胺类药物，化学名为
1-
（
2-
甲基丙基）< br>-1H-
咪唑
[1
，
5-C]
喹啉
-4-
胺 ，化学分子式为
C
14
H
16
N
4
，该药是
1997
年
2
月被美
国
FDA
批准的第一个外用于治疗外 生殖器疣的免疫调节药物，
并可作为第一线药物使用，
一
般制成
5%
霜剂，每克含
50
㎎。咪喹莫特是在筛选抗疱疹病毒活性的化合物时发现的。在上
世纪
80
年代，
用荷兰猪做试验时，
发现外用咪喹莫特
21
天可 使疱疹损害的复发率减少
67%
，
并显示它能诱导肿瘤坏死因子（
TNF）
、α
-
干扰素（
IFN-
α）和其他细胞因子，能刺激细胞< br>介导的免疫系统而有抗病毒活性，故以后在临床上用于皮肤病毒感染病。近
10
年来其在 皮
肤科的适应证已扩大至
20
余种皮肤病。

一、作用机制和药理学


咪喹莫特治疗外生殖器和肛周疣的作用机制尚未 明了。
人和动物的体内外研究提出它可增
强体液免疫和细胞免疫的活性，
抗病毒活性并 不是直接的，
但可以通过诱导细胞因子、
活化
先天性和获得性免疫系统而达到抗病毒的 目的；
应用人血液细胞培养来做研究，
证实咪喹莫
特可引起高水平
TNF-< br>α的产生，在人体外周血单核细胞内，它也可诱导其他各种细胞因子，
包括白介素（
IL -1
、
IL-6
、
IL-8
、
TNF
和
I FN
）
，且这种诱导是迅速和持久的。


现认为咪喹莫特是一种 新型的局部小分子免疫调节物，通过刺激抗原呈递细胞上的
ToLL
样受体（
TLR< br>）来提高体内免疫系统活性，它是一种
TLR-7
促进剂，诱导合成
Th1类细胞因
子，
可刺激先天性免疫系统和诱导细胞因子，
包括
IFN-α、
TNF-
α、
IL-6
，
而
IFN
能诱导
2
，
5
寡腺苷酸合成酶，
从而引起含有病毒的细胞凋亡，
但 它能增强获得性免疫，
Saunders
等已
证明咪喹莫特能激活郎格汉斯细胞从皮肤 迁移至局部引流的淋巴结，
引起郎格汉斯细胞形态
学上的改变；作者通过诱发细胞因子如
IL-12
、
IFN-
α、γ等而增强细胞免疫，而
Th1
细胞
因子优先被诱导，而
Th2
细胞因子（
IL-4
、
IL-5
）则被抑制。


用放射标记技术在
7
例患者单次外用< br>5%
咪喹莫特后发现其吸收极少，应用后在血清中未
检测到药物，在尿和粪便中仅有2%
被测出。

二、在皮肤科的应用

1
，尖锐湿疣： 本病是咪喹莫特在皮肤科中最主要的适应证。据统计，在性活跃的成人中，
30~50%
隐藏有
HPV
，保守的统计有
1%
可发展成活动性皮损。
Edwards< br>等报告了
2
个最大的多
中心随机、双盲、安慰剂对照试验对肛门生殖器疣的病人 用
5%
咪喹莫特霜治疗的结果，证
明它是一种安全、有效的治疗。在第一个
3 11
例病人的试验中，随机用
5%
、
1%
咪喹莫特霜
或赋形 剂，每周外用
3
次（晚间用）
，共
16
周或用至疣消失，结果用5%
咪喹莫特霜的
109
例中有
54
例（
50%
）疣消失。经
12
周随访复发率为
13%
；用
1%
咪喹莫 特霜的
102
例中有
21
例
（
21%
）
获 完全缓解。
12
周随访期中未发现复发者；
而用安慰剂的
100
例中 有
11
例
（
11%
）
疣消失，经
12
周随 访复发率为
10%
。在第
2
个试验，
108
例病人有
51
例随机接受
5%
咪喹莫
特治疗，其余外用安慰剂，每周外用
3
次，共
8
周。结果在治疗组中有
19
例（
37%
） 痊愈，
痊愈的中位时间为
7
周，经
10
周随访
19%
（
3/16
）至少有
1
枚疣复发；而用安慰剂者，无
1
例 痊愈。疣体减少
50%
以上者在治疗组为
76%
（
34/45
）
，相比在安慰剂组仅为
8%
（
4/52
）
。

Gruder
等用
5%
咪喹莫特霜治疗
1
例
2岁男婴的顽固性肛门疣（病期
11
个月）
，每周外用
2
次，经< br>5
周皮损治愈。作者认为咪喹莫特治疗儿童肛门疣的优点及疗效比足叶草酯和三氯
醋酸好 ，也无激光、
电灼或切除术的疼痛，对组织损伤小，如发现新的疣体则能在家中立即
治疗，而最 大的优点是其复发率比其他方法低，其缺点为疗程较长。

最近，
Vilata
等报告了在西班牙
101
个诊所中用
5%
咪喹莫特治疗
550例生殖器和肛周疣
的情况，治疗
4
周和疗程结束（当疣完全消退或最多
1 6
周时）后进行评估：
在治疗后
4
周
%
的病人获临床痊愈或 疣体缩小
50%
以上，
最后结果为：
86%
病人评估为优
（
27%
）
或良
（
59%
）
，
作者认为咪喹 莫特对治疗生殖器和肛门疣有较大的满意度和依从性。


国内郑和义等（
2006
年）对
244
例患者用
5%
咪喹莫特乳膏的多中心、随机、 对照研究的
结果表明，治疗组（共
125
例）疗后
2
、
4< br>、
6
、
8
周的痊愈率分别为
52%
、
%、
%
和
%
，而对照
组（用
5-
氟脲嘧啶霜，共
119
例）
，则分别为
%
、
%
、
%
和
%
，两组差异无统计学意义。作者的
结论为：
5%
咪喹莫特霜治 疗尖锐湿疣疗效确切，使用简便，耐受性较好。

现应用
5%
咪喹莫特霜治疗 肛门生殖器疣一般改为每周
3
次，
用后
6~10
小时用水和肥皂清< br>洗，可用至
16
周，疣清除率为
37~50%
，复发率小于
2 0%
；也可先采用快速的方法如
CO
2
激
光或
%
足 叶草酯酊在短期内去除疣体，然后用
5%
咪喹莫特霜，每晚或隔晚
1
次，可起 到防止
尖锐湿疣复发的作用。

2
，
传染性软疣：
Syed
等报告
100
例男病人
（共
733
枚疣）
用
1%
咪喹莫特霜的双盲、
安慰剂、
对照研究表明，治疗组病人用
1%
咪喹莫特霜，每日
3
次，每周用
5
天，共
4
周，结果治愈
率
82%
，而安慰剂组仅
16%
（
P
＜＝。
1999
年
Buckley
等报道用咪喹莫特有效的清除了
1
例< br>晚期艾滋病病人的慢性巨大型传染性软疣，
随访
5
个月未见复发。
Sk inner
也用
5%
咪喹莫特
霜治疗
3
例健康儿童的传染性 软疣，
每日
1
次，
其中
2
例经
6~8
周 治疗痊愈，
1
例经
8
周治
疗
75%
消退。故作者认 为
5%
咪喹莫特霜为治疗小儿传染性软疣提供了一种有效的治疗方法。
据统计，咪喹莫 特治疗本病为每日
1
次，疗程
4~8
周，治愈率
75%~82%。

3
，基底细胞癌

1999
年
Beutn er
等报告一小规模的研究，用随机、双盲、对照方法治疗浅表型或结节性
基底细胞癌（
n=35
）的结果：共应用
5
种不同的次数，即每日
2
次、每日< br>1
次、每周
3
次、
每周
2
次和每周
1
次，其中
24
例接受咪喹莫特治疗，
11
例外用赋形剂，其中有
1 5
例外用
5%
咪喹莫特霜每日
2
次、
每日
1
次或每周
3
次均痊愈，
且无组织学上有肿瘤残留的证据，
而
每周< br>2
次者有
60%
（
3/5
）
获愈，
每周1
次者或赋形剂者治愈率分别为
50%
（
2/4
）
和< br>9%
（
1/11
）
。
Geisse
等（
20 04
年）在大规模的双盲对照研究（共
678
例）中证实，每周外用
5~7< br>次咪喹
莫特霜共
6
周，基底细胞癌的临床和组织学治愈率分别为
75%
和
73%
；对浅表性基底细胞癌
的效果更好，
，如有报告治疗
10
例，每日用药
2
次共
12
周，治愈率为
100%。

4
，鲍温病和阴茎
Queyrat
增殖性红斑
< br>Patel
（
2006
年）等对
31
例鲍温病人用随机、安慰 剂对照的方法，每日外用
1
次共
16
周
的结果表明，治疗组
15
例中有
11
例（
73%
）皮疹完全消失，经
9
个月随访未见复发，而对
照组中无
1
例有效（
P
＜）
。病人对药物耐受好，无严重不良反应发生。

Mackenzie-Wood
等对
16
例病人用
5%
咪喹 莫特霜每日
1
次共
16
周，结果有
%
（
14/16
）判
为痊愈。
Keng
也报告用咪喹莫特治疗
1
例阴茎鲍温 病，每周外用
3
次，共
3
周，结果在停
药
1
月后病 损完全消失，观察
6
个月无复发。
Micali
等报告对
1
例
64
岁的阴茎
Queyrat
红
斑病人，外用
5%
咪喹莫特霜，每周
3
次，保留
10
小时后洗去治疗，
4
周 后即获显效，后减
为每周用
2
次，结果在
8
周后获临床和组织学的痊 愈。

5
，单纯性疱疹


动物试验已显示咪喹莫特能增强 免疫作用，而减少
HSV-2
感染的复发，若在接种
HSV
后
24~ 48
小时内应用咪喹莫特，可预防
HSV
感染；在有前驱症状的
HSV
感染者中应用该药也有
良好的效果。

6
，寻常疣和扁平疣


外用咪喹莫特每日
1~2
次，用药
5
天，停药
2
天，用或不用封包均可，治疗寻常疣和扁平
疣均显示有效。
角化增厚者疗效差，
甲周疣和甲下疣对咪喹莫特局部治疗效果也好，
Nicali
报告对
15
例 顽固病人用每日
1
次，夜间封包，每周连续
5
次治疗，最长疗程
16
周，结果
12
例（
80%
）痊愈，平均疗程
3
周， 经
6
个月随访无复发。但对跖疣疗效较差（药物难以穿
透增厚的角质）
；Berthelot
报告治疗疣状表皮发育不良，疗程
3
个月，结果皮损获明显改
善。

7
，婴儿血管瘤

Martinez
等报 告外用
5%
咪喹莫特霜每周
3
次至隔日
1
次治疗
2
例婴儿头部血管瘤，
经
3~5
个月治疗后皮损完全消失，
并经
6
个月随访无复发。
Welsh
报告治疗
9
例浅表性婴儿血管瘤，
用药为每周
3
次
~
隔日
1
次，最长疗程达
16
周，结果
4
例痊愈，
3
例显效，
1
例中等改善 ，
仅
1
例无效；
Ho
等对
18
例病人每周用药3~5
次，平均用药
17
周的结果表明咪喹莫特对浅
表型血管瘤最有效， 对混合型稍有效，对深部血管瘤无效。

8
，光线性角化病

Sto ckfeth
等外用
5%
咪喹莫特霜治疗
6
例男性病人获得成功。< br>方法为外用
5%
咪喹莫特霜，
每周
3
次，共
6~8< br>周（如遇有局部皮肤刺激反应减为每周
2
次）
，结果所有患者皮损在临床
和组织学上均痊愈，经
2~10
个月的随访，未见复发。

9
，特应性皮炎


特应性皮炎中
IL-4
和IL-5
表达过度，而咪喹莫特能抑制
IL-4
和
IL-5
的产 生。虽然已有
一些临床试验结果受到欢迎，
但因其常有皮肤刺激，
而该病病人皮肤敏感 性增加，
故其应用
尚存在问题。

10
，鲍温样丘疹病
< br>本病与
HPV
16
感染密切相关。王宏伟等分析了
39
例患者 的治疗，方法为①单纯外用
5%
咪
喹莫特乳膏，每周
3
次，疗程8
周（
15
例）
；②
CO
2
激光治疗（
12
例）
；③激光
+
咪喹莫特乳
膏治疗（
12
例 ）
。随访期
3
个月。结果第一组
%
痊愈；第二组全部治愈后有
%
复发；第三组全
部痊愈后仅
25%
复发。作者认为
5%
咪喹莫特乳膏治疗本病有效，尤其对皮损较小者，与
CO
2