抗胆碱能药物在哮喘治疗中的应用

2021年1月25日发(作者：陶鼎来)
抗胆碱能药物在哮喘治疗中的应用

目前，短效
β2
受体激动剂（< br>SABA
）在临床上只是用于哮喘急性发作时的对症治疗。虽然
长效抗毒蕈碱样舒张剂（
LAMA
）作为
COPD
维持用药的地位早已确立，但是其在哮喘中
的应用价值究竟如何，目前还不明确。来自美国纽约西奈山医学院的
Linda Rogers
就以上
问题结合最新文献进行了综述，
文章发表于
2015
年
1月的
《
Curr Opin Pulm Med
》
杂志上。

引言

支气管舒张剂在哮喘的急性发作以及维持治疗上具有重要的地位。
在现 有的支气管舒张剂中，
β2
受体激动剂被指南视为一线用药。短效
β2
受体激 动剂（
SABA
）比如硫酸沙丁胺醇，被
推荐为门诊或者住院哮喘患者急性发作时的缓 解用药。

只有当患者使用足量吸入糖皮质激素（
ICS
）后仍然无法有效控 制症状时，加用可吸入的长
效
β2
受体激动剂（
LABA
）例如沙美 特罗以及福莫特罗才会起效。在这种情况下如果要达
到完全控制的目标，常规联合使用
ICS< br>加
LABA
，可以改善患者肺功能，缓解其症状，减少
急性发作的次数以及降低
ICS
的用量。

然而，哮喘患者使用
LABA
的长期安全 性受到了质疑，美国食品药品管理局（
FDA
）推荐
在哮喘患者的症状得到控制后，< br>应从其治疗方案中撤除此类药物。
此外，
有一些哮喘患者即
使使用了中等量的< br>ICS
加
LABA
，依然不能够有效控制其症状。

可吸入的 抗胆碱能药物是另一种支气管舒张剂，主要用于慢性阻塞性肺疾病
（
COPD
）患者< br>的管理。短效抗胆碱能药物（
SAMA
）比如异丙托溴铵，主要限于用来缓解成人或者儿 童哮
喘患者急性发作时的症状，尤其是要与
SABA
联合使用。

最 近有一些研究评价了长效抗毒蕈碱样舒张剂（
LAMA
）如噻托溴铵，作为慢性哮喘患者维持用药的价值。

哮喘患者可使用抗胆碱能药物的理由

副交感神经通过 外周的抗胆碱能受体信号通路，
来调节过敏性疾病
（包括哮喘）
患者的气道
口 径和气道炎症。
其作用的效应组织包括气道的平滑肌和粘液腺体。
胆碱能活性增强是气道
平滑肌收缩的主要驱动因素，
对于哮喘患者而言气道平滑肌收缩增强是导致其症状的主要原
因 。

更重要的是，大多数哮喘患者因为胆碱能活性增加和气道平滑肌肥大会产生气道高反应性。
另外，
副交感神经通路还可以调节炎症细胞和其他的非炎症细胞包括成纤维细胞，
共同 导致
气道炎症以及气道重塑。

动物和人体实验都清楚的显示了阻断肺部胆碱能神经活 性的好处，
不仅是通过调节气道收缩
来改善肺功能，
而且可以发挥非支气管舒张的作用 ，
包括减少粘液分泌和减轻气道高反应性。

抗胆碱能药物的药理学

肺部有
5
种毒蕈碱样受体，分别是
M1
，
M2
，
M3
，
M4
和
M5
，然而只有
M1
，
M2
，
M3
可
以发挥作用。
在副交感神经节中毒蕈碱样受体密度最高，< br>其次是粘液腺，
平滑肌和神经纤维。
吸入抗胆碱能药物（也叫做吸入毒蕈碱样拮抗剂）< br>，可作用于这些受体，被用来治疗气道疾
病的历史已经很长了。

早在
17
世纪，
印度药典就推荐吸入具有抗胆碱能作用的植物生物碱药物比如颠茄和曼陀罗，
来治疗各种包括哮喘在内的气道痉挛。
19
世纪早期，抗胆碱能生物碱被引入欧洲和美国，< br>以阿托品或者曼陀罗雪茄、香烟的形式治疗急性哮喘。

然而，
使用这类制剂最 主要的担忧在于其安全性，
尤其是阿托品这类叔胺类复合物，
可以轻
松的透过血脑屏障 。
对其安全性的担忧使得人们开发出了合成的季胺类化合物，
在吸入给药
时几乎不透过 血脑屏障。

异丙托溴铵是一种作用时间相对较短的药物，一般只有
4
到8
小时。可以通过定量吸入器
（
MDI
）或者气雾剂的方式给药。另外， 它与沙丁胺醇放在同一个装置中制成的联合制剂可
以作为
COPD
的维持用药。在哮喘 治疗中其主要局限于控制急性发作时的症状。

2000
年早期出现了噻托溴铵，其作 用时间至少为
24
小时，因此作为
COPD
维持用药时推
荐每日一次 给药。噻托溴铵可以通过干粉剂（
DPI
）的形式吸入，但最近出现了软雾吸入剂
（< br>SMI
）这一种新的给药方式。

最近，
许多新型的
LAMA
也被批准进入临床
（
aclidinium
，
glycopyrin ium
，
umeclidinium
）
，
他们可以每日两次或者每日 一次给药，单独或者联合吸入
LABA
治疗
COPD
。

短效抗胆碱能药物在哮喘急性发作和慢性管理中的临床价值

短效抗胆碱能支气管舒张 剂通常被用于儿童和成人哮喘急性发作时的对症治疗。在
SABA
的基础上加用异丙托溴铵治疗 哮喘急性发作的系统性回顾显示，
联合用药只能适度改善患者
的肺功能，但却可以显著的减少住 院次数。

成人或者儿童哮喘患者只有在中至重度发作时才能从联合用药中获益。
儿童 患者的使用获益
只限于急诊用药，
住院后两种支气管舒张剂联用，
并没有显示出可以减 少住院天数，
或者改
善其他临床预后的效果，因此不做推荐。

慢性成人哮喘 患者使用
SAMA
通常局限于无法耐受
SABA
的患者，或者作为具有潜在心 血
管疾病风险患者的替代治疗。成人哮喘患者的研究发现，虽然
SAMA
在改善患者呼 吸困难
评分和呼气峰流速（
PEF
）方面具有统计学意义的显著差异，但是其作用很小 ，几乎没有什
么临床价值。

与
SABA
相比，
SAMA< br>通常被认为起效更慢，并且舒张支气管的作用稍弱。但是最近的一
项研究发现，
这两种支 气管舒张剂在哮喘患者进行支气管舒张实验时，
对改善
FEV1
的效果
类似， 从而对这一观点提出了质疑。有关
SAMA
的心血管安全性方面的数据比较矛盾，与
S ABA
相比，在高风险人群中，其预期的安全性还不清楚。