《慢性乙型肝炎防治指南》版

2021年1月25日发(作者：郑宝仁)
《
慢
性
乙
型
肝
炎
防
治
指
南
》
（
2
0
1
5
年
版
）

慢性乙型肝炎的预防

2015
年
10
月
22
日

本指南为规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和抗病毒治疗而 制定，涉及慢性乙型肝炎其
它治疗策略和方法请参阅相关的指南和共识。

中华医学会 肝病学分会和感染病学分会于
2005
年组织国内有关专家制定《慢性乙型肝
炎防治指 南》（第一版），并于
2010
年第一次修订。近
5
年来，国内外有关慢性乙 型肝炎
的基础和临床研究取得很大进展，为此我们对本指南进行再次修订。

本指南旨 在帮助临床医生在慢性乙型肝炎诊断、预防和抗病毒治疗中做出合理决策，
但不是强制性标准，也不可能 包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。因此，临床
医生在面对某一患者时，应在充分了解有关本病 的最佳临床证据、认真考虑患者具体病
情及其意愿的基础上，根据自己的专业知识、临床经验和可利用的 医疗资源，制定全面
合理的诊疗方案。我们将根据国内外的有关进展情况，继续对本指南进行不断更新和 完
善。

本指南中的证据等级分为
A
、
B
和
C
三个级别，推荐等级分为
1
和
2
级别（表
1
， 根据
GRADE
分级修订）

表
1
推荐意见的证据等级和推荐等级

级别

详细说明


证据级别

A
高质量

B
中等质量

C
低质量

推荐等级

1
强推荐

2
弱推荐

进一步研究不大可能改变对该疗效评估结果的信心

进一步研究有可能使我们对该疗效评估结果的信心产生重要影响

进一步研究很有可能影响该疗效评估结果，且该评估结果很可能改变


充分考虑到了证据的质量、患者可能的预后情况及治疗成本而最终得
出

证据价值参差不齐，推荐意见存在不确定性，或推荐的治疗意见可能
会

有较高的成本疗效比等，更倾向于较低等级的推荐

一、术语

慢性
HBV
感染
(chronicHBVinfection)
—
HBs Ag
和（或）
HBVDNA
阳性
6
个月以上。

慢 性乙型肝炎
(chronichepatitisB)
—
由乙型肝炎病毒持续感染引起 的肝脏慢性炎症性疾
病。可以分为
HBeAg
阳性慢性乙型肝炎和
HBeAg
阴性慢性乙型肝炎。

HBeAg
阳性慢性乙型肝炎
(HBeAgp ositivechronichepatitisB)
—
血清
HBsAg
阳 性、
HBeAg
阳性、
HBVDNA
阳性，
ALT
持续或反 复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。

HBeAg
阴性慢性乙型肝炎
(HB eAgnegativechronichepatitisB)
—
血清
HBsAg< br>阳性，
HBeAg
阴性，
HBVDNA
阳性，
ALT
持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。

非活动性
HBsAg
携带者
(inactiveHBsAgcarrier)
—
血清
HBsAg
阳性，
HBeAg
阴性，
HBVDNA
低于检测下限，
1
年 内连续随访
3
次以上，每次至少间隔
3
个月，
ALT
均在正 常范
围。肝组织学检查显示：组织学活动指数
(HAI)
评分
<4
或 根据其他的半定量计分系统判定
病变轻微。

乙型肝炎康复
(resolve dhepatitisB)
—
既往有急性或慢性乙型肝炎病史，
HBsAg
阴 性，
HBsAb
阳性或阴性，抗
-HBc
阳性，
HBVDNA
低于最低检测限，
ALT
在正常范围。

慢性乙型肝炎急性发作
( acuteexacerbationorflareofhepatitis)
—
ALT升至正常上限
10
倍
以上。

乙型肝炎再活动
(rea ctivationofhepatitisB)
—
常常发生于非活动性
HBsAg< br>携带者或乙型
肝炎康复者中，特别是在接受免疫抑制治疗或化疗时。在
HBVDNA持续稳定的患者，
HBVDNA
升高≥
2log10IU/mL
，或者基 线
HBVDNA
阴性者由阴性转为阳性且≥
100IU/mL
，或者缺乏基线
HBVDNA
者
HBVDNA
≥
20000IU/mL
。往 往伴有肝脏炎症坏死
再次出现，
ALT
升高。

HBeAg
阴转
(HBeAgclearance)
—
既往
HBeAg
阳性的患 者
HBeAg
消失。

HBeAg
血清学转换
(HBeAg seroconversion)
—
既往
HBeAg
阳性的患者
HB eAg
消失、抗
-HBe
出现。

HBeAg
逆转
(HBeAgreversion)
—
既往
HBeAg
阴性、抗
-H Be
阳性的患者再次出现
HBeAg
。

组织学应答
(hi stologicalresponse)
—
肝脏组织学炎症坏死降低≥
2
分 ，没有纤维化评分的
增高；或者以
Metavir
评分，纤维化评分降低
≥< br>1
分。

完全应答
(Completeresponse)
持 续病毒学应答且
HBsAg
阴转或伴有抗
-HBs
阳转。

临床治愈
(Clinicalcure)
：
持续病毒学应答且
HBsAg阴转或伴有抗
-HBs
阳转、
ALT
正常、
肝组织学轻微或无病 变。

原发性无应答
(Primarynonresponse)
－核苷类药 物治疗依从性良好的患者，治疗
12
周时
HBVDNA
较基线下降幅度＜1log10IU/mL
或
24
周时
HBVDNA
较基线下降幅 度＜
2log10IU/mL
。

应答不佳或部分病毒学应答
(su boptimalorpartialvirologicalresponse)
－依从性良好的患< br>者，治疗
24
周时
HBVDNA
较基线下降幅度＞
1log1 0IU/mL
，但仍然可以检测到。

病毒学应答
(virological response)
—
治疗过程中，血清
HBVDNA
低于检测下限。

病毒学突破
(virologicalbreakthrough)
—
核 苷类药物治疗依从性良好的患者，在未更改治
疗的情况下，
HBVDNA
水平比治疗中 最低点上升
1
个
log
值，或一度转阴后又转为阳性，
并在
1
个月后以相同试剂重复检测加以确定，可有或无
ALT
升高。

病 毒学复发
(Viralrelapse)
－获得病毒学应答的患者停药后，间隔
1个月两次检测
HBVDNA
均大于
2000IU/mL
。
临床复发
(Clinicalrelapse)
－病毒学复发并且
ALT
＞
2xULN
，但应排除其他因素引起的
ALT
增高。

持续病毒学应答
(sustainedoff-treatmentvirologicalr esponse)
－停止治疗后血清
HBVDNA
持续低于检测下限。
耐药
(Drugresistance)
—
在抗病毒治疗过程中，检测到和
HBV
耐药相关的基因突变，称为
基因型耐药
(Genotypicresista nce)
。体外实验显示抗病毒药物敏感性降低、并和基因耐
药相关，称为表型耐药
( Phenotypicresistance)
。针对一种抗病毒药物出现的耐药突变对
另外一 种或几种抗病毒药物也出现耐药，称为交叉耐药
(Crossresistance)
。至少对 两种
不同类别的核苷
(
酸
)
类似物耐药，称为多药耐药
(m ultidrugresistance)
。

二、流行病学和预防

流行病学

HBV
感染呈世界性流行，但不同地区
HBV
感 染的流行强度差异很大。据世界卫生组织
1
报道，全球约
20
亿人曾感染HBV
，其中
2.4
亿人为慢性
HBV
感染者
，每年约 有
65
万人死于
HBV
感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌
(HC C)
2
。全球肝硬化和
HCC
患者中，由
HBV
感染引起的 比例分别为
30%
和
45%
2,3
。我国肝硬化和
HCC< br>患者中，由
HBV
感染引起的比例
分别为
60%
和
8 0%
4
。由于乙型肝炎疫苗免疫，急性
HBV
感染明显减少，以及感染
HBV
人
口的老龄化，再加上抗病毒治疗的广泛应用，近年
HBeAg
阴性 慢性乙型肝炎患者的所占
比例上升
5
。

2006
年全国乙 型肝炎血清流行病学调查表明，我国
1~59
岁一般人群
HBsAg
携带率为
7.18%
6,7
。据此推算，我国现有慢性
HBV
感染者约
9300
万人，其中慢性乙型肝炎患者约
2000
万例
8
。
2014
年全国
1~29
岁人群乙型肝炎血清流行病学调查结果显示，
1~ 4
岁、
5~14
岁
和
15~29
岁人群
HBsAg
流行率分别为
0.32%
、
0.94%
和
4.38%(中国
CDC)
。

HBV
主要经血（如不安全注射等）、母婴及 性接触传播
9
。由于对献血员实施严格的
HBsAg
和
HBVDNA
筛查，经输血或血液制品引起的
HBV
感染已较少发生；经破损的皮肤
或黏膜 传播主要是由于使用未经严格消毒的医疗器械和侵入性诊疗操作不安全注射特别
是注射毒品等；其他如修 足、纹身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须
刀和牙刷等也可传播
10
。母婴传播主要发生在围产期，多为在分娩时接触
HBV
阳性母亲的
血液和体液传播， 随着乙型肝炎疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白
(HBIG)
的应用，母婴传播
已大为减少
10
。与
HBV
阳性者发生无防护的性接触，特别是有多个性伴侣者，其感染
HBV
的危险性增高。

HBV
不经呼吸道和消化道传播，因此，日 常学习、工作或生活接触，如同一办公室工
作
(
包括共用计算机等办公用品
)
、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等
无血液暴露的接触，不会传染
HBV
。流行病学和实验研究未发现
HBV
能经吸血昆虫
(
蚊、9
臭虫等
)
传播
。

预防

(
一
)
乙型肝炎疫苗预防

接种乙型肝炎疫苗是预防
HBV
感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新
生儿
11
，其 次为婴幼儿，
15
岁以下未免疫人群和高危人群
（如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下
者、
H BsAg
阳性者的家庭成员、男男同性、有多个性伴侣者和静脉内注射毒品者等）。

乙型肝炎疫苗全程需接种
3
针，按照
0
、
1
、
6< br>个月程序，即接种第
1
针疫苗后，间隔
1
个
月及
6< br>个月注射第
2
及第
3
针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗要求在出生后< br>24h
内接种，越
早越好。接种部位新生儿为臀前部外侧肌肉内或上臂三角肌，儿童和成 人为上臂三角肌
中部肌内注射。

单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的阻断率为
87.8%
12
。对
HBsAg
阳性母亲的新生儿，
应在出生后24h
内尽早（最好在出生后
12h
）注射
HBIG
，剂量应≥
100IU
，同时在不同部位
接种
10
μ
g
重组酵 母乙型肝炎疫苗，在
1
个月和
6
个月时分别接种第
2
和第< br>3
针乙型肝炎疫
苗，可显着提高阻断母婴传播的效果
13,14
。新生 儿在出生
12h
内注射
HBIG
和乙型肝炎疫苗
后，可接受
HBsAg
阳性母亲的哺乳
10
。

HBVDNA
水平是影 响
HBV
母婴传播的最关键因素
13
。
HBVDNA
水平较 高
（
?
106U/ml
）
母
亲的新生儿更易发生母婴传播。 近年有研究显示，对这部分母亲在妊娠中后期应用抗病
毒药物，可使孕妇产前血清中
HBVDN A
水平降低，提高新生儿的母婴阻断成功率
14-17
。在
充分告知风险、权 衡利弊和患者签署知情同意书的情况下，可对
HBVDNA
高水平孕妇给
予抗病毒药物 ，以提高新生儿的
HBV
母婴传播的阻断率，具体请参见“特殊人群抗病毒
治疗－妊娠 相关情况处理”。

对
HBsAg
阴性母亲的新生儿可用
10
μ
g
重组酵母乙型肝炎疫苗免疫；对新生儿时期未
接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补 种，剂量为
10
μ
g
重组酵母乙型肝炎疫苗或
20
μ
g
仓鼠
卵巢细胞
（
CHO
）
重组乙型肝炎疫苗；对成人建 议接种
3
针
20
μ
g
重组酵母乙型肝炎疫苗或
20
μ
gCHO
重组乙型肝炎疫苗。对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量（ 如
60
μ
g
）
和针次；对
3
针免疫程序无应答者可 再接种
1
针
60
μ
g
或
3
针
20
μ
g
重组酵母乙型肝炎
疫苗，并于第
2
次接种乙型肝炎疫苗 后
1~2
个月检测血清中抗
-HBs
，如仍无应答，可再接
种
1
针
60
μ
g
重组酵母乙型肝炎疫苗。

接种乙 型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续
12
年
18
，因此，一 般人
群不需要进行抗
-HBs
监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗
-HB s
监测，如抗
-HBs<10mIU/mL
，可给予加强免疫
19
。

（二）意外暴露后预防

当有破损的皮肤或黏膜意外暴露
HBV< br>感染者的血液和体液后，可按照以下方法处理
20
：

1
．血 清学检测：应立即检测
HBVDNA
、
HBsAg
、抗
-HBs、
HBeAg
、抗
-HBc
、丙氨
酸转氨酶（
ALT< br>）和天门冬氨酸转氨酶（
AST
），并在
3
个月和
6
个月内复查。

2
．主动和被动免疫：如已接种过乙型肝炎疫苗，且已知抗
- HBs
阳性者，可不进行特
殊处理。如未接种过乙型肝炎疫苗，或虽接种过乙型肝炎疫苗，但抗
-HBs<10mIU/L
或
抗
-HBs
水平不详，应立即注射HBIG200~400IU
，并同时在不同部位接种
1
针乙型肝炎疫苗
(20
μ
g)
，于
1
个月和
6
个月后分别接种第< br>2
和第
3
针乙型肝炎疫苗
(
各
20
μ
g)
。

（三）对患者和携带者的管理

在诊断出急性或慢性乙型 肝炎时，应按规定向当地疾病预防控制中心报告，并建议对
患者的家庭成员进行血清
HBsAg
、抗
-HBc
和抗
-HBs
检测，并对其中的易感者
(该三种标
志物均阴性者
)
接种乙型肝炎疫苗。

乙型肝炎患者和
HBV
携带者的传染性高低主要取决于血液中
HBVDNA
水平，而与血清< br>ALT
、
AST
或胆红素水平无关。对乙型肝炎患者和携带者的随访见本指南“ 患者的随
访”。

对慢性
HBV
感染者及非活动性
HBsA g
携带者，除不能捐献血液、组织器官及从事国家
明文规定的职业或工种外，可照常工作和学习 ，但应定期进行医学随访。

（四）切断传播途径

大力推广安全注射（包括 针灸的针具），并严格遵循医院感染管理中的标准预防
（
standardprecautio n
）
原则。服务行业所用的理发、刮脸、修脚、穿刺和文身等器具也
应严格消毒。注意 个人卫生，不与任何人共用剃须刀和牙具等用品。若性伴侣为
HBsAg
阳性者，应接种乙型肝 炎疫苗或采用安全套；在性伙伴健康状况不明的情况下，一定要
使用安全套，以预防乙型肝炎及其他血源 性或性传播疾病。对
HBsAg
阳性的孕妇，应避
免羊膜腔穿刺，并缩短分娩时间，保 证胎盘的完整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机
会。

推荐意见
1
：对
HBsAg
阳性母亲的新生儿，应在出生后
24h
内尽早（最好在出生后
12h
）
注射
HBIG
，剂量应≥
100IU
，同 时在不同部位接种
10
μ
g
重组酵母乙型肝炎疫苗，在
1
个 月
和
6
个月时分别接种第
2
和第
3
针乙型肝炎疫苗 ，可显着提高阻断母婴传播的效果（
A1
）；

推荐意见
2
：对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为
10
μ
g
重组
酵母或
20
μ
g
重组
CHO
乙型肝炎疫苗（
A1
）；

推荐意见
3
：新生儿在出生
12h
内 注射
HBIG
和乙型肝炎疫苗后，可接受
HBsAg
阳性母亲
的哺乳 （
B1
）

推荐意见
4
：对免疫功能低下或无应答者，应增 加疫苗的接种剂量
（如
60
μ
g
）
和针次；
对3
针免疫程序无应答者可再接种
1
针
60
μ
g
或
3
针
20
μ
g
重组酵母乙型肝炎疫苗，并于第
2
次接种乙型肝炎疫苗后
1~2
个月检测血清中抗
-HBs
，如仍无应 答，可再接种
1
针
60
μ
g
重
组酵母乙型肝炎疫苗 （
A1
）。

三、病原学

HBV
属嗜肝
DNA
病毒科
(hepadnaviridae)
，基因组长约
3.2kb< br>，为部分双链环状
DNA
。
其基因组编码
HBsAg
、
HBcAg
、
HBeAg
、病毒多聚酶和
HBx
蛋白。
H BV
的抵抗力较强，
但
65
℃
10h
、煮沸
10< br>分钟或高压蒸气均可灭活
HBV
。环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏
对
HBV
也有较好的灭活效果。

近来研究发现，肝细胞膜上的钠离子
-牛磺胆酸
-
协同转运蛋白
(NTCP)
是
HBV
感染所
需的细胞受体
20
。当
HBV
侵入肝细胞后，部分双链环状
HBVDNA
在细胞核内以负链
DNA
为
模板延长正链以修补正链中的裂隙区 ，形成共价闭合环状
DNA(cccDNA)
；然后以
cccDNA
为模板， 转录成几种不同长度的
mRNA
，分别作为前基因组
RNA
和编码
H BV
的各种抗
原。
cccDNA
半寿
(
衰
)
期较长，难以从体内彻底清除，对慢性感染起重要作用。
HBV
至少
有
9< br>个基因型（
A~I
），我国以
B
型和
C
型为主。HBV
基因型与疾病进展和干扰素治疗应答
有关，与
C
基因型感染者相比 ，
B
基因型感染者较少进展为慢性肝炎、肝硬化和
HCC
21-23
。
HBeAg
阳性患者对
IFN
α
治疗的应答率，
B
基因型高于
C
基因型，
A
基因型高于
D
基因型。
病毒准种可能在
HBeAg
血清学转换、免疫清除以及抗病毒治疗应答中具有重要的意义
24-26
。

四、自然史及发病机制

自然史

HBV
感染的自然史取决于病毒、宿主和环境之间的相互作用。
HBV
感染时的年龄 是影
响慢性化的最主要因素。在围产期和婴幼儿时期感染
HBV
者中，分别有
90%
和
25%
～
30%
将发展成慢性感染，而
5
岁以后感染者仅有
5%
～
10%
发展为慢性感染
27
。我国
HBV
感
染者多为围产期或婴幼儿时期感染。

婴幼儿期
H BV
感染的自然史一般可人为划分为
4
个期，即免疫耐受期、免疫清除期、
非 活动或低
(
非
)
复制期和再活动期
28
。

免疫耐受期：血清
HBsAg
和
HBeAg
阳性，
HBVDNA< br>水平高（通常
>200000IU/mL
），
ALT
正常，肝组织学无 明显异常或轻度炎症坏死，无或仅有缓慢肝纤维化的进展
29
。

免疫清除期 ：血清
HBVDNA
载量
>2000IU/mL
，
ALT
持 续或间歇升高，肝组织学中度
或严重炎症坏死，肝纤维化可快速进展，部分可发展为肝硬化和肝衰竭。< br>
低
(
非
)
复制期：血清
HBeAg
阴性、 抗
-HBe
阳性，
HBVDNA
水平低或检测不到
（
<20 00IU/ml
），
ALT
正常，肝组织学无炎症或仅有轻度炎症。在发展为明显肝病 之前
出现
HBeAg
血清学转换的此期患者，发生肝硬化和
HCC
的 风险明显减少。

再活动期：大约
5%~15%
非活动期患者可出现一次或数 次肝炎发作，表现为
HBeAg
阴
性，抗
-HBe
阳性，
H BVDNA
中到高水平复制
(>20000IU/mL)
，
ALT
持 续或反复异常，成
为
HBeAg
阴性慢性乙型肝炎
30
。也可再次出 现
HBeAg
阳转。

并非所有
HBV
感染者都经过以上< br>4
个期。青少年和成年时期感染
HBV
，多无免疫耐受
期，直接进入免 疫清除期。

自发性
HBeAg
血清学转换主要出现在免疫清除期，年发生率 约为
2%
～
15%
。年龄小
于
40
岁、
A LT
升高、
HBV
基因
A
型和
B
型者发生率较高< br>28,31
。
HBeAg
血清学转换后，每年约
有
0.5%< br>～
1.0%
发生
HBsAg
清除
32
。有研究显示，
HBsAg
消失
10
年后，约
14%
的患者肝脏中
仍可检测出
cccDNA
33
。
HBsAg
消失时患者超过
50
岁，或已经发展为肝硬化，或合并
HCV
或
HDV
感染，尽管发 展为肝癌几率低，但仍可能发生
34
。

慢性乙型肝炎患者肝硬化的年发生率 为
2%
～
10%
35
，危险因素包括宿主（年龄大、男
性、 发生
HBeAg
血清学转换时大于
40
岁
36
、
A LT
持续升高
37
），病毒
（
HBVDNA>2000IU/mL< br>）、
HBeAg
持续阳性
38
、基因型
C
、合并HCV
、
HDV
或
HIV
感
35,39
染）< br>，以及环境
（酒精和肥胖）
。代偿期肝硬化进展为肝功能失代偿的年发生率为
3 %
～
5%
，失代偿期肝硬化
5
年生存率为
14%
～
35%
35
。

非肝硬化
HBV
感染者的
HCC
年发生率为
0.5%
～
1.0%
35
。肝硬化患者< br>HCC
年发生率为
3%
～
6%
40-42
。发生HCC
、肝硬化的危险因素相似。此外，罹患肝硬化、糖尿病、直系亲
属有肝癌病史、血清
HBsAg
高水平，以及黄曲霉毒素均与肝癌发生相关
35,39,43-47
。较低的
HBsAg
水平常反映宿主对
HBV
复制和感染具有较好的免疫控 制。对于
HBeAg
阴性、
HBVDNA
低水平（
?2000IU/ mL
）、
B
或
C
基因型
HBV
感染患者，高水平< br>HBsAg
（
HBsAg
≥
1000IU/mL
）增加肝癌的 发生风险
46,47
。

发病机制

慢性乙型肝炎的发病机 制较为复杂，迄今尚未完全阐明。大量研究表明，
HBV
不直接
杀伤肝细胞，其引起的 免疫应答是肝细胞损伤及炎症发生的主要机制。而炎症反复存在
是慢性乙型肝炎患者进展为肝硬化甚至肝 癌的重要因素。

固有免疫在
HBV
感染初期发挥作用，并诱导后续的特异性 免疫应答。慢性
HBV
感染者
的非特异免疫应答受到损伤
48,49
。
HBV
可通过自身
HBeAg
、
HBx
等多种蛋白成分， 通过干
扰
toll-
样受体（
toll-likereceptors
，
TLRs)
、维甲酸诱导基因
(retinoicacidinducibleg ene-I
，
RIG-I)
两种抗病毒信号转导途径，来抑制非特异免疫应答
的强度。慢性乙型肝炎患者常表现为髓样树突状细胞
(mDc)
、浆样树突状细胞
(p Dc)
在外
周血中频数低，
mDC
存在成熟障碍，
pDc
产 生
IFN-a
的能力明显降低，机体直接清除病毒
和诱导
HBV
特异 性
T
细胞功能产生的能力下降，不利于病毒清除。

HBV
特异性免 疫应答在
HBV
清除中起主要作用
50
。
MHC1
类分子限 制性的
CD8+
细胞毒
性
T
淋巴细胞可诱导肝细胞凋亡，也可分泌< br>IFN-
γ
，以非细胞裂解机制抑制其他肝细胞
内
HBV
基因 表达和复制
51
。慢性感染时，
HBV
特异性
T
细胞易凋亡 ，寡克隆存在，分泌细
胞因子功能和增殖能力显着降低，
T
细胞功能耗竭，
H BV
持续复制
52
。

五、实验室检查

（一）
HBV
血清学检测

HBV
血清学标志物包括
HBsAg
、抗
-HBs
、
HBeAg
、抗
-HBe、抗
-HBc
和抗
-HBc-IgM
。
HBsAg
阳性 表示
HBV
感染；抗
-HBs
为保护性抗体，其阳性表示对
HBV< br>有免
疫力，见于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗者；抗
-HBc-IgM
阳性 多见于急性乙型肝炎
及慢性乙型肝炎急性发作；抗
-HBc
总抗体主要是抗
- HBc-IgG
，只要感染过
HBV
，无论
病毒是否被清除，此抗体多为阳性 。在
HBeAg
阳性的慢性乙型肝炎患者中，基线抗
-HBc
抗体的定量对聚 乙二醇干扰素（
Peg-IFN
）和核苷（酸）类似物（
NAs
）治疗的疗效 有一
定的预测价值
53,54
。血清
HBsAg
定量检测可用于预测 疾病进展、抗病毒疗效和预后
9,55,56
。为
了解有无
HBV
与
HDV
同时或重叠感染，可进行
HDV
感染标志物的检测。

（二）
HBVDNA
、基因型和变异检测

1
．
H BVDNA
定量检测：主要用于判断慢性
HBV
感染的病毒复制水平，可用于抗病毒< br>治疗适应证的选择及疗效的判断。准确定量需采用实时定量聚合酶链反应
(real- timequantitativePCR)
法。

2
．
HBV基因分型和耐药突变株检测：常用的方法有：（
1
）基因型特异性引物聚合酶
链反 应（
PCR
）法；（
2
）基因序列测定法；（
3
）线性探针 反向杂交法。

（三）生物化学检查

1.
血清
ALT和
AST
：血清
ALT
和
AST
水平可部分反映肝细胞 损伤程度，但特异性不
强，应与心、脑、肌肉损害时的升高鉴别。

2.
血清 胆红素：血清胆红素水平与胆汁代谢、排泄程度有关，胆红素升高主要原因为
肝细胞损害、肝内外胆道阻 塞和溶血。肝衰竭患者血清胆红素可呈进行性升高，每天上
升
≥
1
倍正常值上 限
(ULN)
，且有出现胆红素升高与
ALT
和
AST
下降 的分离现象。

3.
血清白蛋白和球蛋白：反映肝脏合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化 和肝衰竭患者可
有血清白蛋白下降。随着肝损害加重，白蛋白
/
球蛋白比值可逐渐下降 或倒置（
<1
）。

4.
凝血酶原时间
(PT)
及 凝血酶原活动度
(PTA)
：
PT
是反映肝脏凝血因子合成功能的重
要指标，常用国际标准化比值
(INR)
表示，对判断疾病进展及预后有较大价值。

5.
γ
-
谷氨酰转肽酶
（
GGT
）
：正常 人血清中
GGT
主要来自肝脏。此酶在急性肝炎、慢
性活动性肝炎及肝硬变失代偿时仅 轻中度升高。各种原因导致的肝内外胆汁淤积时可以
显着升高。

6.
血清碱 性磷酸酶
（
ALP
）
经肝胆系统进行排泄。所以当
ALP
产 生过多或排泄受阻时，
均可使血中
ALP
发生变化。临床上常借助
ALP的动态观察来判断病情发展，预后和临床
疗效。

7.
总胆汁酸（
TBA
）：健康人的周围血液中血清胆汁酸含量极微，当肝细胞损害或肝
内、外阻塞时，胆汁 酸代谢就会出现异常，总胆汁酸就会升高。

8.
胆碱酯酶：可反映肝脏合成功能，对了解肝脏应急功能和贮备功能有参考价值。

9.
甲胎蛋白
(AFP)
：血清
AFP
及其异质体是诊断原 发性肝细胞癌的重要指标。应注意
AFP
升高的幅度、动态变化及其与
ALT
和
AST
的消长关系，并结合临床表现和肝脏超声
显像等影像学检查结果进行综合分析
57-60
。

10.
维生素
K
缺乏或拮抗剂-
Ⅱ诱导蛋白
（
ProteininducedbyvitaminKabsen ceorantagonist-
Ⅱ，
PIVKA-
Ⅱ），又名脱
γ
羧基凝
血酶原（
Des-gamma-carboxyprothrombin,DCP
），是诊断肝癌的另一个重要指标，可
与
AFP
互为补充
61-63
。

六、肝纤维化非侵袭性诊断


评分：天冬氨酸氨基转移酶（< br>AST
）和血小板（
PLT
）比率指数
（
aspartate aminotransferase-to-plateletratioindex,APRI
）可用 于肝硬化的评估。成
人中
APRI
评分
>2
，预示患者已经发生肝硬 化。
APRI
计算公式为
[(AST/ULN)
×
100/PLT( 10^9/L)]
64
。

-4
指数：基于
ALT
、
AST
、
PLT
和患者年龄的
FIB-4
指数可用于慢性 乙型肝炎患
者肝纤维化的诊断和分期。
FIB4
=
（年龄
xAST< br>）
÷
（血小板
xALT
的平方根）。

3.
瞬时弹性成像：瞬时弹性成像（
transientelastography
，
TE
）作为一种较为成熟的
无创伤性检查，其优势为操作简便、可重复性好，能够比较准确地识别出 轻度肝纤维化
和进展性肝纤维化或早期肝硬化
65,66
；但其测定成功率受肥胖、肋 间隙大小以及操作者
的经验等因素影响，其测定值受肝脏炎症坏死、胆汁淤积以及脂肪变等多种因素影响 。
鉴于胆红素异常对
TE
诊断效能的显着影响，应考虑胆红素正常情况下进行
TE
检查。
TE
结果判读需结合患者
ALT
水平等指标，将
TE
与其他血清学指标联合使用可以提高诊断效
能
67,68
。
< br>瞬时弹性成像的临床应用：胆红素正常没有进行过抗病毒治疗者肝硬度测定值
（
LSM< br>）
≥
17.5kPa
诊断肝硬化，
LSM
≥
12.4 kPa
（
ALT<2
×
正常值上限时为
10.6kPa
）< br>可诊断为进展
性肝纤维化；
LSM<10.6kPa
可排除肝硬化可能；
LSM
≥
9.4kPa
可诊断显着肝纤维化；
LSM<7.4kPa
可排除进展性肝纤维化；
LSM7.4
～
9.4kPa
患者如无法决定临床 决策，考虑
肝穿刺活组织检查。转氨酶及胆红素均正常者
LSM
≥
12.0k Pa
诊断肝硬化，
LSM
≥
9.0kPa
诊断进展性肝纤维化，LSM<9.0kPa
排除肝硬化，
LSM<6.0kPa
排除进展性肝纤维化，
LSM6.0
～
9.0kPa
者如无法决定临床决策，考虑肝穿刺活组织检查
68,69
。

七、影像学诊断

影像学检查的主要目的是 监测
CHB
的临床进展、了解有无肝硬化、发现占位性病变和
鉴别其性质，尤其是监测 和诊断
HCC
。可对肝脏、胆囊、脾脏进行超声、
CT
和磁共振成
像 （
MRI
）等检查。

(
一
)
腹部超声
( US)
检查：因操作简便、直观、无创性和价廉，
US
检查已成为肝脏检查
最 常用的重要方法。该方法可以协助明确肝脏、脾脏的形态、肝内重要血管情况及肝内
有无占位性病变，但 容易受到仪器设备、解剖部位、操作者的技术和经验等因素的限
制。

(
二< br>)
电子计算机断层成像（
CT
）：目前是肝脏病变诊断和鉴别诊断的重要影像学 检查
方法，用于观察肝脏形态，了解有无肝硬化，及时发现占位性病变和鉴别其性质，动态
增强 多期扫描对于
HCC
的诊断具有高度敏感性和特异性。

（三）磁共振（MRI
或
MR
）：无放射性辐射，组织分辨率高，可以多方位、多序列成
像，对肝脏的组织结构变化如出血坏死、脂肪变性及肝内结节的显示和分辨率优于
CT
和
US
。动态增强多期扫描及特殊增强剂显像对鉴别良、恶性肝内占位病变优于
CT
5 7
。

八、病理学诊断

肝组织活检的目的是评价慢性乙型肝炎患者 肝脏病变程度、排除其他肝脏疾病、判断
预后和监测治疗应答。

慢性乙型肝炎的病理 学特点是：不同程度的汇管区及其周围炎症，浸润的炎细胞以单
个核细胞为主，主要包括淋巴细胞及少数 浆细胞和巨噬细胞，炎细胞聚集常引起汇管区
扩大，并可引起界板肝细胞凋亡和坏死形成界面炎
（
interfacehepatitis
）
，旧称碎屑样坏
死（
p iecemealnecrosis
）。小叶内肝细胞变性、坏死及凋亡，并可见毛玻璃样肝细胞
（
ground-glasshepatocyte
），肝细胞坏死形式包括点灶状坏死、桥 接坏死和融合性坏
死等，凋亡肝细胞可形成凋亡小体（
apoptoticbody
） ，随炎症病变活动而愈加显着。尽
管少数慢性乙型肝炎可无肝纤维化形成，但多数往往因病毒持续感染、 炎症病变活动导
致细胞外基质过度沉积，呈现不同程度的汇管区纤维性扩大、纤维间隔形成，
M asson
三
色染色及网状纤维染色有助于肝纤维化程度的评价。明显的
（
s ignificantfibrosis,METAVIR
分期
≥
F2
）和进 展期肝纤维化
（
advancedfibrosis,METAVIR
分期
≥
F3
）进一步发展，可引起肝小叶结构紊乱，肝细胞

结节性再生，形成假小 叶结构，即肝硬化。病毒清除或抑制，炎症病变消退，组织学上
70,71
肝纤维化及肝硬化可 呈现不同程度的逆转
。

免疫组化染色法可检测肝组织内
HBsAg
和
HBcAg
的表达。如临床需要，可采用核酸
原位杂交法或
PCR
法行肝组织内
HBVDNA
或
cccDNA
检测
72
慢性乙 型肝炎肝组织炎症坏死
的分级和纤维化程度的分期，推荐采用国际上常用的
METAVIR73
评分系统。组织学上肝
硬化评价可分为活动期和静止期，建议采用
Laenn ec
肝硬化评分系统，即依据纤维间隔
的宽窄、硬化结节的大小，将
METAVIR< br>肝纤维化分期中的
F4
细分为
F4A
、
F4B
和F4C
74
。
此外，采用计算机辅助数字化图像分析测定肝组织胶原面积比例（
collagenproportionatearea
，
CPA
）< br>用于肝纤维化定量评价，在判断临床预后、与肝纤
维化无创检测相关性等方面可能优于
M ETAVIR
肝纤维化半定量分期
75,76

表
2METAVIR
病理组织学评分系统

界面炎

小叶内炎症坏死

炎症活动度

0
（无）

0
0

1
（轻度）

1

2
（中度）

2



0
，
1
，
2
0
（无或轻度）

1
（中度）

2
（重度）

0
，
1

2

0
，
1

2


3
分值

0

1

2

3

4

0
（无）

1
（轻度）

2
（中度）

1

2

2

3
（重度）

组织学活动度

（
Histolog icactivity
，
A
）
*


3
（重度）

*
组织学活动度
A=
界面炎
+
小叶内炎症坏死

病变

无纤维化

汇管区纤维性扩大，但无纤维间隔形成

纤维化分期
汇管区纤维性扩大，少数纤维间隔形成

（
Fibrosis
，
F
）

多数纤维间隔形成，但无硬化结节

肝硬化

九、临床诊断

既往有乙型肝炎病史或
HBsAg
阳性超过
6
个月，现
HB sAg
和（或）
HBVDNA
仍为阳性
者，可诊断为慢性
HBV感染。根据
HBV
感染者的血清学、病毒学、生物化学试验及其他
临床和辅助检查 结果，可将慢性
HBV
感染分为：

（一）慢性
HBV
携带者

多为年龄较轻的处于免疫耐受期的
HBsAg
、
HBeAg
和
HBVDNA
阳性者，
1年内连续随
访
2
次以上均显示血清
ALT
和
AST在正常范围，肝组织学检查无病变或病变轻微
9,56,77,78
。

（二）
HBeAg
阳性慢性乙型肝炎

血清
HBsAg阳性，
HBeAg
阳性，
HBVDNA
阳性，
ALT
持 续或反复异常或肝组织学检
查有肝炎病变。

（三）
HBeAg
阴性慢性乙型肝炎

血清
HBsAg阳性，
HBeAg
持续阴性，
HBVDNA
阳性，
ALT
持续或反复异常，或肝组
织学有肝炎病变。

（四）非活动性
HBsAg< br>携带者（
InactiveHBsAgcarrier
）
—
血清
HBsAg
阳性、
HBeAg
阴性、抗
-HBe
阳性或阴性，HBVDNA
低于检测下限，
1
年内连续随访
3
次以上，每次至 少
间隔
3
个月，
ALT
均在正常范围。肝组织学检查显示：组织学活 动指数（
HAI
）评分
<4
或
根据其他的半定量计分系统判定病变轻 微。

（五）隐匿性慢性乙型肝炎

血清
HBsAg
阴性， 但血清和（或）肝组织中
HBVDNA
阳性，并有慢性乙型肝炎的临床
表现。除
HBVDNA
阳性外，患者可有血清抗
-HBs
、抗
-HBe
和（ 或）抗
-HBc
阳性，但约
20%
隐匿性慢性乙型肝炎患者的血清学标志物均 为阴性。诊断主要通过
HBVDNA
检测，
有时需采用多区段套式
PCR辅以测序确认，因常规荧光定量
PCR
检测灵敏度受限且受引
物序列变异影响，可 能会存在一定程度的漏检，尤其对抗
-HBc
持续阳性者。诊断需排除
其他病毒及非病 毒因素引起的肝损伤。

（六）乙型肝炎肝硬化

建立
HBV
相关肝硬化临床诊断的必备条件包括：①组织学或临床提示存在肝硬化的证
据；②病因学明确的
HBV
感染证据。通过病史或相应的检查予以明确或排除其他常见引
起肝硬化的病因如
HCV
感染、酒精和药物等
79
。

临床上常根据有无主要并发症 将肝硬化分为代偿期及失代偿期。代偿期肝硬化影像
学、生物化学或血液学检查有肝细胞合成功能障碍或 门静脉高压症证据，或组织学符合
肝硬化诊断，但无食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水或肝性脑病等症状 或严重并发症；
失代偿期肝硬化患者已发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等症状或等严< br>重并发症
80
。

为更准确地预测肝硬化患者的疾病进展，判断死亡风 险，可按五期分类法评估肝硬化
并发症情况，
1
期：无静脉曲张，无腹水；
2
期：有静脉曲张，无出血及腹水；
3
期：有腹
水，无出血，伴或不伴静脉曲张 ；
4
期：有出血，伴或不伴腹水；
5
期：脓毒血症。
1
、< br>2
期为代偿期肝硬化，
3
至
5
期为失代偿期肝硬化。
1
、
2
、
3
、
4
和
5
期
1
年的病死率分别为
<1%
、
3%~4%
、
20%
、
50%
和
>60%
。并发症的出现与肝硬化患者预后和死亡风险密切
相关
79,81,82
。

十、治疗目标

治疗的目标： 最大限度地长期抑制
HBV
复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，达到
延缓和减少肝 功能衰竭、肝硬化失代偿、
HCC
及其它并发症的发生，从而改善生活质量
和延长生存 时间。在治疗过程中，对于部分适合的患者应尽可能追求慢性乙肝的临床治
愈，即停止治疗后持续的病毒 学应答，
HBsAg
消失，并伴有
ALT
复常和肝脏组织学的改
善。

治疗终点：

（
1
）理想的终点：
HBeAg< br>阳性与
HBeAg
阴性患者，停药后获得持久的
HBsAg
消失，可伴或不伴
HBsAg
血清学转换。

（
2
）满意的终 点：
HBeAg
阳性患者，停药后获得持续的病毒学应答，
ALT
复常，并< br>伴有
HBeAg
血清学转换；
HBeAg
阴性患者，停药后获得持续的 病毒学应答和
ALT
复常。

（
3
）
基本的终点： 如无法获得停药后持续应答，抗病毒治疗期间长期维持病毒学应答
（
HBVDNA
检测 不到）。

十一、抗病毒治疗的适应症

抗病毒治疗的适应症主要根据血清< br>HBVDNA
水平、血清
ALT
和肝脏疾病严重程度来决
定
7 8,83,84
，同时结合患者年龄、家族史和伴随疾病等因素，综合评估患者疾病进展风险
后 决定是否需要启动抗病毒治疗。动态的评估比单次的检测更加有临床意义。对
HBeAg
阳性患 者，发现
ALT
水平升高后，建议观察
3-6
个月，如未发生自发性
HBeAg
血清学转
换，才建议考虑抗病毒治疗。

推荐接受抗病毒治疗的人群需同时满足以下条件
9,80,83,85
：
< br>（
1
）
HBVDNA
水平：
HBeAg
阳性患者，< br>HBVDNA
≥
20000IU/mL
（相当于
10
5
拷贝
/ml
）；
HBeAg
阴性患者，
HBVDNA
≥< br>2000IU/mL
（相当于
10
4
拷贝
/ml
）；

（
2
）
ALT
水平：一般要求
ALT
持 续升高
≥
2
×
ULN
（超过
3
个月）；如用干扰素 治疗，
一般情况下
ALT
应
≤
10
×
ULN
，血清总胆红素应＜
2
×
ULN
；

对持续
HB VDNA
阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，疾病进展风险较
大，可考虑给予抗 病毒治疗：

（
1
）存在明显的肝脏炎症（
2
级以上）或纤 维化，特别是肝纤维化
2
级以上（
A1
）。

（
2
）
ALT
持续处于
1
×
ULN
至
2
×
ULN
之间，特别是年龄大于
40
岁者，建议行肝穿或无
创性检 查明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗
(B2)
；

（
3
）
ALT
持续正常（每
3
个月检查一次，持续
12
个月）， 年龄大于
30
岁，伴有肝硬化
或肝癌家族史，建议行肝穿或无创性检查明确肝脏纤维化 情况后给予抗病毒治疗
（
B2
）
。

（
4
）存在肝硬化的客观依据时，无论
ALT
和
HBeAg
情况，均建议积极抗病 毒治疗
（
A1
）。

特别需要提醒的是，在开始治疗前应排除合并其 他病原体感染或药物、酒精、免疫等
其他因素所致的
ALT
升高，也应排除应用降酶药 物后
ALT
暂时性正常。在一些特殊病例
如肝硬化或服用联苯结构衍生物类药物者，其
AST
水平可高于
ALT
，此时可将
AST
水平
作 为主要指标。

十二、干扰素
α
治疗

我国已批准普通干扰 素
(IFN-
α
)
和聚乙二醇化干扰素
(PegIFN-
α
)
用于治疗慢性乙型肝
炎。

（一）干扰素
α
治疗的方案及疗效

普通
IFN-
α
治疗慢性乙型肝炎患者具有一定的疗效，
PegIFN-
α
相较于普通IFN-
α
能取得更高的
HBeAg
血清学转换率、
HBVDN A
抑制及生化学应答率
86
。多项国际多中心
随机对照临床试验显示，
HBeAg
阳性的慢性乙型肝炎患者，采用
PegIFN-
α
-2a180 ug/
周治疗
48
周，停药随访
24
周时
HBeAg
血清学转换率为
32%-36%
，其中基线
ALT>2-5
倍
UL N
患者停药
24
周
HBeAg
血清学转换率为
44.8%< br>，
ALT>5-10ULN
患者为
61.1%
；停药
24周时
HBsAg
转换率为
2.3-3%80,87
。国外研究显示，对于
HBeAg
阳性的慢性乙型肝炎，
应用
PegIFN-
α
- 2b
也可取得类似的
HBVDNA
抑制、
HBeAg
血清学转换、< br>HBsAg
清除率
80
，停药
3
年
HBsAg
清除率为
11%
88
。

对
HBeAg
阴性慢性 乙型肝炎患者
(60%
为亚洲人
)
用
PegIFN-
α-2a
治疗
48
周，停药随
访
24
周时
HBV DNA<2000IU/mL
的患者为
43%
，停药后随访
48
周时 为
42%
；
HBsAg
消失
率在停药随访
24
周时 为
3%
，停药随访至
3
年时增加至
8.7%
80
， 停药
5
年增加至
12%89
。有
研究显示延长
PegIFN -
α
疗程至
2
年可提高治疗应答率
90,91
，但考虑延长 治疗带来的更多副
作用和经济负担，从药物经济学角度考虑，现阶段并不推荐延长治疗。

PegIFN-
α
与
NAs
联合或序贯治疗

同步 联合
PegIFN-
α
与
NAs
的治疗方案是否能提高疗效仍不确切 。同步联合方案较
PegIFN-
α
单药在治疗结束时
HBeAg
转 换、
HBsAg
清除、病毒学应答、生化学应答等方
面存在一定优势，但未显着改善停 药后的持久应答率
92-94
。另有研究显示在
PegIFN-
α
基
础上加用
ETV
，并未提高
HBeAg
血清学转换率以及
H BsAg
清除率
95
。

使用
NAs
降低病毒载量 后联合或序贯
PegIFN-
α
的方案，较
NAs
单药在
H BeAg
血清学
转换及
HBsAg
下降方面有一定的优势
96-10 0
。一项多中心随机开放研究显示，
HBeAg
阳性
慢乙肝患者使用
ETV
单药治疗
9~36
个月并达到
HBVDNA<1000copies/ ml
以及
HBeAg<100PEIU/ml
的患者，序贯
Peg-IFN-
α
-2a
治疗
48
周的患者相较继续使用
ETV
单
药治疗患者有较高的
HBeAg
血清学转换率（）和
HBsAg
清除 率（
8.5%vs.0%
）
97
；另一项
研究显示
HBeA g
阳性患者接受
NAs
（拉米夫定、恩替卡韦或阿德福韦酯）治疗
1~3年后达
到
HBVDNA<200IU/mL
及
HBeAg
转阴者 ，再接受
PegIFN-
α
-2a
序贯治疗
48
周的
HBsAg
清除率及转换率分别为
16.2%
和
12.5%
98< br>。

（二）
IFN-
α
抗病毒疗效的预测因素

治疗前的预测因素

HBeAg
阳性慢乙肝患者具有以下因素者接受
PegIFN-
α
治疗
HBeAg
血清学转换率更
高：
1) HBVDNA<2x108IU/ml;2)
高
ALT
水平；
3)
基 因型为
A
或
B
型；
4)
基线低
HBsAg
水平；
5)
肝组织炎症坏死
G2
以上；而
HBeAg
阴性慢 乙肝患者还无有效的治疗前预测病毒学应答
的因素
78
。在有抗病毒指征的患者中，相 对年轻的患者
(
包括青少年患者
)
、希望近年内生
育的患者、期望短 期完成治疗的患者、初次接受抗病毒治疗的患者，可优先考虑
PegIFN-
α
治疗。

治疗过程中的预测因素

HBeAg
阳性慢乙肝患者治疗
24
周
HbsAg
和
HBVDNA
的定量水平是治疗应答的预测因< br>78
素
。接受
PegIFN-
α
治疗，如果
24周
HBsAg<1500IU/ml
，继续单药治疗至
48
周可获得较< br>高的
HBeAg
血清学转换率
87
。对于基因型
A
型 和
D
型患者，若经过
12
周
PegIFN-
α
治疗 未
发生
HBsAg
定量的下降，建议停止治疗（阴性预测值
97%-100%
）。对于基因型
B
型和
C
型患者，若经过
12
周< br>PegIFN-
α
治疗，
HBsAg
定量仍大于
20,000 IU/mL
，建议停止治疗
（阴性预测值
92%-98%
）。无论哪种基因型 ，若经过
24
周治疗
HBsAg
定量仍大于
20,000IU/mL
，建议停止
PegIFN-
α
治疗
101,102
。

HBeAg
阴性慢乙肝患者治疗过程中
HBsAg
的下降、
HB VDNA
水平是停药后持续病毒
学应答的预测因素
89
。如果经过
1 2
周治疗后
HBsAg
未下降且
HBVDNA
较基线下降
< 2Log10IU/ml
，应考虑停止
PegIFN-
α
治疗
103 ,104
，具体请参见“抗病毒治疗推荐意
见”。

（三）干扰素的不良反应及其处理

1
．流感样症候群表现为发热、头痛、肌 痛和乏力等，可在睡前注射
IFN-
α
，或在注
射的同时服用解热镇痛药。< br>
2
．一过性外周血细胞减少中性粒细胞绝对计数
≤
0.75
×
10
9
/L
和（或）血小板
<50
×
10
9
/L
，应降低
IFN-
α
剂量；
1~2
周后复 查，如恢复，则逐渐增加至原量。中性粒细胞绝
对计数
≤
0.5
×
1 0
9
/L
和（或）血小板
<25
×
10
9
/L
，则应暂停使用
IFN
。对中性粒细胞明显降
低者，可试用粒细胞集落刺 激因子
(G-CSF)
或细胞粒巨噬细胞集落刺激因子
(GM- CSF)
治
疗。

3
．精神异常可表现为抑郁、妄想、重度焦虑等精 神病症状。对症状严重者，应及时
停用
IFN
，必要时会同精神心理方面的专科医师进 一步诊治。

4
．自身免疫性疾病一些患者可出现自身抗体，仅少部分患者出现甲状腺 疾病、糖尿
病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等，应请相
关科室医师会诊共同诊治，严重者应停药。

5
．其他少见的不良反应包括肾脏损害 、心血管并发症、视网膜病变、听力下降和间
质性肺炎等，应停止干扰素治疗。

（四）
IFN-
α
治疗的禁忌证

IFN-
α治疗的绝对禁忌证包括：妊娠或短期内有妊娠计划、精神病史
(
具有精神分裂
症或 严重抑郁症等病史
)
、未能控制的癫痫、失代偿期肝硬化、未控制的自身免疫性疾
病、 伴有严重感染，视网膜疾病，心衰，慢性阻塞性肺部等基础疾病。

IFN-
α
治疗的相对禁忌证包括：甲状腺疾病，既往抑郁症史，未控制的糖尿病、高血
压，治疗前中性粒细胞计 数
<1.0
×
109/L
和（或）血小板计数
<50
×109/L
。

十三、
NAs
治疗和监测

（一）五种
NAs
药物疗效

1.
恩替卡韦
(entecavir,ETV)
III
期随机对照 双盲临床试验表明，在
HBeAg
阳性慢性乙肝患者中，
ETV
治疗
48
周时的
HBVDNA
转阴（
<300
拷贝
/mL
）率为
67%
、
HBeAg
血清学转换率为
21%
、ALT
复常率为
68%
、肝组织学改善率为
72%
105
。在
HBeAg
阴性慢性乙肝患者中，
ETV
治疗
48
周 时的
HBVDNA
转阴（
<300
拷贝
/mL
）率为
90%
、
ALT
复常率为
78%
、肝组织学改善率为
70 %
106
。

ETV
长期治疗随访的研究表明，
HBeAg
阳性慢性乙肝患者接受
ETV
治疗
5
年，
HBVDNA转阴（
<300
拷贝
/mL
）率可达
94%
，
ALT
复常率为
80%
107
。在
NAs
初治乙肝患者中（
HBeAg
阳性或阴性），
ETV
治疗
5
年的累积 耐药发生率为
1.2%
，然而，在已发生拉米
108
夫定
(LAM)
耐药的患者中，
ETV
治疗
5
年的累积耐药发生率升高至
5 1%
。应用
ETV
治疗
5
年的肝脏组织学研究显示，
55/ 57
（
88%
）获得肝纤维化改善，
4/10(40%)
肝硬化逆转
70,109
。
严重肝病患者有发生乳酸酸中毒的报告，应引起关注。
2.
富马酸替诺福韦酯（
tenofovirdisoproxilfumarate，
TDF
）

III
期随机对照双盲临床试验表明，在
HBeAg
阳性慢性乙肝患者中，
TDF
治疗
48
周的
HB VDNA
转阴（
<400
拷贝
/mL
）率为
76%
、
HBeAg
血清学转换率为
21%
、
ALT
复常率为68%
。在
HBeAg
阴性慢性乙肝患者中，
TDF
治疗
48
周的
HBVDNA
转阴（
<400
拷贝
/mL
）
率为
93%
、
ALT
复常率为
76%
110< br>。

肝组织学研究表明，
TDF
治疗
5
年的组织学改 善率为
87%
，纤维化逆转率为
51%
；在治
疗前被诊断为肝硬化的 患者中
（
Ishak
评分为
5
或
6
）
，经
5
年治疗后，
71%
患者的
Ishak
评分
下降至 少
1
分
71
。

近期完成的
TDF
长期随 访研究表明，经过
8
年
TDF
治疗，
HBeAg
阳性患者的
HBVDNA
转阴（
<400
拷贝
/mL
）率为
9 8%
，
HBeAg
血清学转换率为
31%
，
HBsAg消失率为
13%
。
HBeAg
阴性患者的
HBVDNA
转阴
（
<400
拷贝
/mL
）
率为
99.6%。未检测到
TDF
相关耐药。
在长期治疗过程中，
2.2%
的患 者发生血肌酐升高
≥
0.5mg/dL
，
1%
的患者发生肌酐清除< br>率低于
50mL/min
，长期用药的患者应警惕肾功能不全和低磷性骨病的发生
111
。

TDF
治疗
NAs
经治患者
48周至
168
周的研究显示，无论是
LAM
耐药、
ADV
耐药、
ETV
耐药，还是
ADV
应答不佳、
LAM
和
ADV
联合耐药等情况，
TDF
都表现出较高的病毒学应
答，且耐受性良好
112-115
。

3.
替比夫定（
telbivudin e
，
LdT
）

国内随机、双盲、多中心
III
期 临床试验的
52
周结果，以及全球多中心研究
104
周结果均
116 ,117
表明，
LDT
抗病毒活性优于
LAM
，且耐药发生率低于< br>LAM
，但总体耐药率仍然偏高。
国内外临床研究提示，基线
HBVDNA<1 09
拷贝
/mL
及
ALT
?
2ULN
的
H BeAg
阳性患者，或
HBVDNA<107
拷贝
/mL
的
HBeAg
阴性患者，经
LDT
治疗
24
周时如达到
HBV DNA
﹤
300
拷
贝
/mL
，治疗到
1
年 、
2
年时有更好的疗效和较低的耐药发生率
118
LDT
的总体不良 事件发生
率和拉米夫定相似，但治疗
52
周和
104
周时发生
3-4
级肌酸激酶（
CK
）升高者为分别
7.5%
和
12 .9%
，而
LAM
组分别为
3.1%
和
4.1%
1 16,117
。有个案发生肌炎、横纹肌溶解和乳酸酸中毒
等的报告，应引起关注。

4.
阿德福韦酯
(adefovirdipivoxil,ADV)
国内外 随机双盲临床试验表明，
HBeAg
阳性慢性乙型肝炎患者口服
ADV
可明显 抑制
HBVDNA
复制、促进
ALT
复常、改善肝组织炎症坏死和纤维化。对
HBeAg
阳性患者治疗
1
、
2
、
3
和< br>5
年时，
HBVDNA<1000
拷贝
/mL
者分别为
28%
、
45%
、
56%
和
58%
，
H BeAg
血
清学转换率分别为
12%
、
29%
、
4 3%
和
48%
；耐药率分别为
0%
、
1.6%
、< br>3.1%
和
20%
119,120
。
对
HBeAg< br>阴性患者治疗
5
年，
HBVDNA<1000
拷贝
/mL者为
67%
、
ALT
复常率为
69%
；治
疗< br>5
年时，有肝脏炎症坏死和纤维化程度改善者分别为
83%
和
73%< br>；治疗
5
年时患者的累
积耐药基因突变发生率为
29%
、病毒 学耐药发生率为
20%
、临床耐药发生率为
11%
；轻度
肌酐升高者 为
3%
121
。

ADV
联合
LAM
，对 于
LAM
耐药的慢性乙型肝炎能有效抑制
HBVDNA
、促进
ALT
复
常，且联合用药者对
ADV
的耐药发生率更低
122
。< br>
ADV
长期治疗
5
年时，血清肌酐升高超
0.5mg/dL
者达
3%
，但血清肌酐的升高为可逆性
119,121
。长期用药的 患者应警惕肾功能不全和低磷性骨病的发生。

5.
拉米夫定（
lamivudine,LAM
）

国内外 随机对照临床试验结果表明，每日
1
次口服
100mgLAM
可明显抑制HBVDNA
水
平；
HBeAg
血清学转换率随治疗时间延长而提高，治 疗
1
、
2
、
3
、
4
和
5
年时分别为
16%
、
17%
、
23%
、
28%和
35%
123
。随机双盲临床试验表明，慢性乙型肝炎伴明显肝纤维化和代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗
3
年可延缓疾病进展、降低肝功能失代偿及肝癌的发生率< br>124
。失代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗后也能改善肝功能，延长生存期
125。

随治疗时间延长，病毒耐药突变的发生率增高
(
第
1
、
2
、
3
、
4
年分别为
14%
、
38%
、
49%
和
66%)
123
。


参考文献

HBeAg
血清学转
换（
%
）

HBVDNA
转阴
（
%
）

ALT
复常（
%
）

HBsAg
转阴
（
%
）



参考文献

表
3HBeAg
阳性慢性乙型肝炎患者各种抗病毒治疗药物的疗效汇总

短期治疗（
48-52
周）

长期治疗（
2-8
年）

Peg-IFN
LAM
LDT
ADV
TDF
ETV
Peg-IFN-2a

Peg-IFN-2b

LAM

LDT

ETV

ADV

TDF

（停药后
3< br>（
5
（
2
（
5
（
8
（
5< br>年）

年）

年）

年）

年）

年）

126

32

14

41

3

127

29

7

32

7

105,126,128-130

130

16-18

36-44

41-72

0-1

22

60

77

0.5

105

21

67

131

12-18

13-21

110

21

76

88

35

19

/

11

123

22

/

58

/

117

30

56

70

1.3

107

/

94

80

5
（
2
年）
133

132

29

55

77

/

111

31

98

/

13

68

48-54

68

2

0

3

表
4HBeAg
阴性慢性乙型肝炎患者各种抗病毒治疗药物的疗效汇总

短期治疗（
48-52
周）

长期治疗（
2-8
年）

Peg-IFN-2a

Peg-IFN-2b

134

19

59

4

LAM

130,134,135

72-73

71-79

0

LDT

ETV

130

88

74

0

106

90

78

0

ADV

110,136

51-63

72-77

0

Peg-IFN
LDT
TDF

LAM

（停药后
3
年）

（
2
年）

110

93

76

0

137

18

31

8


NA

NA

NA

117

82

78

0.5


NA

NA

NA

ETV
ADV
（
5
年）

121

67

69

5

TDF
（
8
年）

111

99

/

1.1

HBVDNA
转阴（
%
）

ALT
复常（
%
）

HBsAg
转阴（
%
）

（二）
NAs
治疗中预测疗效和优化治疗

应用
NAs治疗慢性乙型肝炎，强调首选高基因耐药屏障的药物；如果应用低基因
耐药屏障的药物，应该进行优 化治疗或联合治疗。有研究表明，除基线因素外，治
疗早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生 率。据此提出了
NAs
治疗慢性
乙型肝炎的路线图概念，强调治疗早期病毒学应答的重 要性，并提倡根据
HBVDNA
监测结果给予优化治疗。在国家科技重大专项支持下开展的一项 采用路线图概念的
前瞻性多中心临床试验
EFFORT
研究
118
， 其
2
年结果表明，对于
LDT
治疗早期应答良
好的患者（
2 4
周
HBVDNA
＜
300
拷贝
/ml
）继续单药 治疗，治疗
2
年
88.6%
的患者实现
HBVDNA
＜300
拷贝
/ml
，
HBeAg
血清学转换率为
41. 3%
，耐药率为
5.5%
；对于
LDT
治疗早期应答不佳的患者（< br>24
周
HBVDNA
≥
300
拷贝
/ml
） ，加用
ADV
优化治疗，
2
年
HBVDNA
＜
30 0
拷贝
/ml
者为
71.1%
，耐药发生率为
0.5%。应用优化治疗方案治疗，
整体试验人群
2
年
HBVDNA
＜< br>300
拷贝
/ml
者为
76.7%
，耐药率为
2.7 %
。从国内外研究
数据来看，优化治疗可以提高疗效减少耐药的产生，但总体耐药发生率仍高于
ETV
和
TDF
（非头对头比较）。

（三）
NAs
治疗的监测

1
.
治疗前相关指标基 线检测
:
（
1
）生化学指标，主要有
ALT
、
AS T
、胆红素、白蛋
白等；
（
2
）
病毒学标志，主要有
HBVDNA
和
HBeAg
、抗
-HBe
；
（
3
）
根据病情需要，
检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶等；（
4
）肝脏 无创性肝纤维化检测，如肝脏弹性
检测；（
5
）如条件允许，治疗前后可考虑肝穿刺检 查。

2.
密切关注患者治疗依从性问题
:
包括用药剂量、使用方法 、是否有漏用药物或自
行停药等情况，确保患者已经了解随意停药可能导致的风险，提高患者依从性。< br>
3.
少见、罕见不良反应的预防和处理：
NAs
总体安全性和耐受性 良好，但在临床
应用中确有少见、罕见严重不良反应的发生，如肾功能不全
（主要见于阿德福韦 酯治
疗）、低磷性骨病（主要见于阿德福韦酯、替诺福韦治疗）、肌炎（主要见于替比夫
定治疗 ）、横纹肌溶解（主要见于替比夫定）、乳酸酸中毒等（可见于拉米夫定、恩
替卡韦、替比夫定）
，应引起关注。建议治疗前仔细询问相关病史，以减少风险。对
治疗中出现血肌酐、
CK或乳酸脱氢酶明显升高，并伴相应临床表现者如全身情况变
差、明显肌痛、肌无力等症的患者，应密 切观察，一旦确诊为尿毒症、肌炎、横纹
肌溶解或乳酸酸中毒等，应及时停药或改用其它药物，并给予积 极的相应治疗干
预。

4.
耐药监测：耐药是
NAs
长期治 疗
CHB
所面临的主要问题之一。耐药可引发病毒
学突破、生化学突破、病毒学反弹及 肝炎发作，少数患者可出现肝脏失代偿、急性
肝衰竭，甚至死亡
138
。

（四）
NAs
耐药的预防和处理

1
．严格评估患者是否需 要抗病毒治疗：对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续
应答的患者（如
ALT
正常、< br>HBeAg
阳性的免疫耐受期），特别是当这些患者
<30
岁
时，不宜 开始抗病毒治疗。

2
．
NAs
的选择：开始治疗时优先推荐
ETV
和
TDF
（Ⅰ
A
）。

3
．治疗 中定期检测
HBVDNA
以及时发现原发性无应答或病毒学突破。一旦发生
病毒学突破 ，应进行基因型耐药的检测，并尽早给予挽救治疗
（详见下表）
。对于核
苷（酸）类药 物发生耐药者，改用
IFN
类联合治疗的应答率较低
139
（Ⅱ
A< br>）。

表

耐药挽救治疗推荐

耐药种类

LAM
或
LdT
耐药

ADV
耐药，之前未使用
LAM

治疗
LAM/LdT
耐药时出现对
ADV
耐药

ETV
耐药

推荐药物

换用
TDF
，或加用
ADV

换用
ETV
，或
TDF

换用
TDF
，或
ETV+ADV

换用
TDF
，或加用
ADV

发生多药耐药突变（
A181T+N236T+M204V
）

ETV
联合
TDF
，或
ETV+ADV

十四、抗病毒治疗推荐意见及随访管理

抗病毒治疗推荐意见

（一）
HBeAg
阳性慢性乙型肝炎患者

在
HBV
感染自然史中，部分
ALT
升高的
HBeAg
阳性慢性乙型肝炎患者在随访 过
程中随着肝内炎症活动的减轻，可出现自发的
HBeAg
血清学转换，
AL T
恢复正常
140
。因此，对于
ALT
升高的
HBeAg< br>阳性慢性乙型肝炎患者建议先观察
3-6
个月，如
未发生自发性的
HB eAg
血清学转换且
ALT
持续升高，再考虑开始抗病毒治疗
141
。

药物选择：

推荐意见
5
：对初治患者优先推荐选用恩替卡韦、替诺福韦酯或
Peg-lF N
（
A1
）。
对于已经开始服用拉米夫定、替比夫定或阿德福韦酯治疗的患者 ：建议在抗病毒治
疗过程中按照“路线图”概念指导用药以提高疗效并降低耐药的发生
1
18,142
（
A1
）。

推荐疗程：

推荐意 见
6
：核苷（酸）类药物：建议总疗程至少
4
年，在达到
HBVDN A
低于检测下
限、
ALT
复常、
HBeAg
血清学转换后， 再巩固治疗至少
3
年（每隔
6
个月复查一次）仍
保持不变者，可考虑 停药，但延长疗程可减少复发
143-146
（
B1
）。

推荐意见
7
：普通干扰素和聚乙二醇干扰素：推荐疗程为
1
年，但治疗早期应 答
可帮助预测疗效。对于基因型
A
型和
D
型患者，若经过
1 2
周聚乙二醇干扰素治疗未发
生
HBsAg
定量的下降，建议停止治疗（阴性 预测值
97%-100%
）。对于基因型
B
型和
C
型
患者，若经过
12
周聚乙二醇干扰素治疗，
HBsAg
定量仍大于
20,000IU/mL
，建议停止
治疗（阴性预测值
92%-98%
）。无 论哪种基因型，若经过
24
周治疗
HBsAg
定量仍大于
20,00 0IU/mL
，建议停止治疗
102
。（
B1
）。

（二）
HBeAg
阴性慢性乙型肝炎患者

HBeAg
阴性 患者抗病毒治疗具体疗程不明确，且停药后肝炎复发率高，因此治
疗疗程宜长
147
。

药物选择：

推荐意见
8
：对初治患者优先推荐选用恩替卡韦、替诺福韦酯或
Peg-lF N
（
A1
）。
对于已经开始服用拉米夫定、替比夫定或阿德福韦酯治疗的患者 ：建议在抗病毒治
疗过程中按照“路线图”概念指导用药以提高疗效并降低耐药的发生（
A1< br>）。

推荐疗程：

推荐意见
9
：核苷（酸）类似物 ：建议治疗达到
HBsAg
消失且
HBVDNA
检测不到，再
巩固治 疗
1
年半
（经过至少
3
次复查，每次间隔
6
个月）
仍保持不变时，可考虑停药
144,148
（
B1
）。