前列腺癌疾病介绍

2021年1月24日发(作者：葛存壮)
前列腺癌研究综述

前列腺癌（
prostate
cancer,
PCa
）是一种老年男性泌尿生殖系统常见的恶
性肿瘤。国内外报道的前列腺癌发病率 有很大差别，发达国家高于发展中国家。
在欧美国家，前列腺癌居男性恶性肿瘤的第二位
【1
】
，病死率仅次于肺癌。我国
前列腺癌的发病率和死亡率虽远远低于西方国家，
但近年来随着人们生活水平的
提高，人口结构的老龄化、饮食结构的改变，加上男性荷尔蒙使用 不当，其发病
率呈上升趋势，
已高居泌尿系肿瘤的第三位，
并且发病年龄也日趋年轻化 ，
临床
上已经将其作为老年男性常见恶性肿瘤之一。


病因与发病机制

前列腺癌发生的确切病因与发病机制仍不清楚，且其生物学行为极 其复杂，
故推断其病因可能是在遗传背景易感性的内在基础上，
在生物、
化学和物理等 外
在环境因素的持续影响，
促进了前列腺癌的其发生和发展。
随着生物化学、
遗传
学、
流行病学、
分子生物学等学科的发展，
越来越多的因素被发现与前列 腺癌的
发生密切相关，故强调某一单独因素是片面的。

1
．流行病学研究

年龄、
家族遗传和种族是该病确定性的危险因素 ；
脂肪饮食、
激素、
维生素、
微量元裹及输精管切除术是可能或潜在的危险因 子。

2
．细胞动力学

正常前列腺上皮处于低水平细胞增殖和凋亡 的平衡．
不存在净增长。
细胞更
新周期约
500
天左右，
保 持相对稳定状态
【
2
】
，
而前列腺癌的生长依赖于这一平衡
向细胞增殖倾斜。

3
．染色体的变异

染色体的变异在前列腺癌较 为普遍，表现有杂台性缺失
(LOH)
、等位基因丢
失
(ALLELIC)
、基因扩增和染色体重排等。

4
．
DNA
的甲基化

DNA
甲基化是实体癌瘤的 早期表现，前列腺癌也不例外。前列腺癌细胞中谷
氨酰胺－
S-
转移酶基因
【
3
】
、雄激素受体启动因子基因
【
4
】
等的甲基化 增加了细胞
的肿瘤易感性。

5
．肿瘤基因与肿瘤抑制基因

前列腺癌的发生和恶性进展是
DNA
特定的基因群改变而引发
DNA
损伤蓄 积所
致。
DNA
点突变、局部基因扩增、细胞
RNA
或蛋白过表达、 染色体易位及基因重排
等，均可激活癌基因或覆盖、灭活抑癌基因而引发癌变。

6
．雄激素受体的变异

雄激素受体
(AR)
的变异是前列 腺癌细胞对激素治疗发生抵抗的主要原因。
从
人类前列腺癌细胞株、
切除的标本及活检 的样本研究中均可观测到
AR
表达质与量
的欠缺。
在原发性前列腺癌的早期，
这一改变是轻微的，
但在晚期约有
50
％患者
骨髓内转移性癌细胞< br>AR
有显著的变异
【
5
】
。

7
．生长因子与上皮－基质的相互作用

上皮－基质的相互作用体现在基质促 进前列腺上皮的生长，
实质在于雄激素
作用下的前列腺基质产生生长因子以内分泌、自分泌或旁 分泌的模式而发挥功
能。


临床症状

前列腺癌患者的临 床表现变化多样，
其自然发展规律无法预测。
多数前列腺
癌发生在腺体周边，
远离尿道，
故早期患者很少引起症状；
晚期可侵及尿道或膀
胱颈，引起梗阻症状或刺激 症状，如有逐渐加重的尿流缓慢、尿频、尿急、尿线
变细、排尿等待、排尿费力以及尿不净等症状，血尿 亦较常见。约
70
％患者有排
尿困难、
尿路感染。
晚期患者由于肿瘤 组织对其周围的器官组织压迫，
可以出现
不同症状。
对神经压迫可以出现腰腿痛；对双侧输尿管压迫可出现少尿、
无尿及
尿毒症等；
对淋巴、
静脉的压迫造 成回流不畅而出现下肢浮肿；
如肿瘤侵及射精
管可引起血精症及精液量减少。
阳痿的出 现可能表明癌瘤已突破包膜，
侵及阴茎
海绵体盆腔神经丛的分支。
晚期前列腺癌的转移 较常见，
转移病灶可引起骨痛及
骨髓损害导致的贫血；盆腔淋巴结转移及髂静脉受压可使下肢水 肿；脊椎转移，
脊髓受压可引起截瘫，尿潴留；输尿管受压引起肾积水、少尿或尿毒症；直肠受
压则可引起排便困难。
不少患者以转移症状而就医，
而无前列腺原发病灶引起的
症状。


病理生理学特性

前列腺癌与性激素密切相关。
根据 前列腺癌患者血循环中的雄激素状态，
WHO
分类方案将前列腺癌分成雄激素依赖型和雄激素非 依赖型。
雄激素依赖型前列腺
癌患者可以进一步分成
2
类：内分泌天然性前列 腺癌和内分泌敏感性前列腺癌。
内分泌敏感性前列腺癌患者中大约
30%
可能仍对雄激 素敏感，
并且对后续的药物
或手术去势有良好反应（反应可持续
12
～
18
个月）。



雄激素撤除通常阻止该类前列腺癌进展并达到 去势睾酮水平，
但一些前列腺
癌细胞有可能在睾酮为去势水平时仍继续增殖，
进一步转 变为耐雄激素型前列腺
癌。
WHO
分类方案又将雄激素非依赖型前列腺癌分为雄激素非 依赖性前列腺癌和
内分泌非依赖性前列腺癌。
研究显示约
15%
左右的前列腺 癌患者其癌细胞一开始
就不依赖激素生长和增殖，
并对内分泌治疗无效或效果不理想，
使得人们对雄激
素非依赖型中不同类型的认识不甚明确，
从而也影响了前列腺癌的治疗选择。< br>值
得注意的是，前列腺癌转移与前列腺癌激素抵抗性并非同一事件。


临床诊断



临床症状与体征在前列腺的诊断中颇为重要，
但是临床上出现以上症状就诊
时已属晚期，
所以以下生物学指标检查、
体检及辅助检 查对于发现早期的较小病
灶尤其重要。

1
．前列腺癌的筛查
< br>为了提高前列腺癌的早期诊断率，
西方国家，
特别是美国目前正在推行前列
腺癌 的筛查。
具体做法是每年对
5O
～
75
岁无症状的男性进行直肠指检
(DRE)
、
PSA
检查。高危人群如黑人和有家族史者则提前
5< br>年开始接受筛查。研究显示该项筛
查使美国前列腺癌的发病率自
1995
年起呈 下降趋势，
前列腺癌相关死亡率也下降
【
6
】
。

①

直肠指检
(Digital Rectal Exam, DRE) < br>直肠指检不但是诊断前列腺癌的首要步骤，而且是对患者筛选的主要方法。
检查时注意触及前列腺 的大小、
外形、
质地，
有无结节及结节大小、
质地、
范围。
同时要注意精囊是否有突然改变的界限。
晚期癌结节较坚硬，
腺体固定。
原发于
移行带的肿瘤则于增大到一定程度时才能触及。
当肿瘤组织侵犯到精囊时可触及
到变硬的精囊 。
但
DRE
的诊断价值稍低，
DRE
发现的前列腺癌只有
3 3
％被证实为早
期局限性前列腺癌
【
7
】
。

②前列腺特异性抗原（
Prostate Specific Antigen, PSA
）

血清总
PSA
是目前前列腺癌最常用的标志物，正常值为
< 4ng/ml< br>，其值在
10ng/ml
以上时对前列腺癌有诊断价值。
PSA
诊断发 现的前列腺癌有
60
％为早期前
列腺癌。如果
PSA
为
4n g/ml
～
10ng/ml
时，发生前列腺癌的概率是
25
％～35
％

。
PSA > 10ng/ml
时发生前列腺癌的概率 为
50
％～
80
％
【
8
】
。由于
PSA
的生物学活性
在不同年龄段不同，有人建议在临床应用年龄调节的
PSA
正常值范围。一般认为
4O
岁～
49
岁：
0ng/ml
～
2.5ng/ml
；
50
岁～
59
岁：
0ng/m l
～
3.5ng/ml
；
60
岁～
69
岁：
0ng/ml
～
4.5ng/ml
；
70
岁～
79
岁：
0ng/ml
～
6.5ng/ml
。一项应用不同年龄调
节的
PSA
的正常值阈值进行前列腺癌筛查的研究表明，
应用年龄调节的
PSA< br>可以使
【
9
】
假阴性率下降
27
％，使过度诊断下降
33
％
。

目前，
前列腺癌的诊断方法虽然不断改进，但仍无单一最敏感、
最可靠的方
法。在筛选病人时应从简到繁，先考虑无损伤检查，后考虑 创伤检查。对可疑病
例以前列腺活组织检查最为可靠。

2
．实验室检查

①前列腺酸性磷酸酶
(
Prostatic Acid Phosphatase
，
PAP)
前列腺酸性磷酸酶
(PAP)
作为前列腺癌的肿瘤标志物已有
40
余年的历史。由
于其他组织器官中的疾病也能引起
PAP
升高，缺乏特异性，且在室温下酶的稳定
性差，
24
h内酶存在生物学变异，因此限制了其临床应用。随着
PSA
的出现，
PAP
已有被
PSA
取代的趋势。

②前列腺特异性膜抗原
(Prostate Specific Membrane Antigen
，
PSMA)
前列腺特异性膜抗原
(PSMA)
是 位于前列腺细胞膜上的一种糖蛋白，
具有很高
的特异性。
PSMA
在正常前列 腺组织、
良性前列腺增生与前列腺癌组织中均有表达，
且在前列腺癌转移灶中有高表达
(
尤其是激素难治性前列腺癌
)
。
由于它在前列腺
癌早期就进入血液 中，因此有助于前列腺癌的早期诊，并被认为是比
PSA
更为有
效的肿瘤标志物
【
10
】
。

③人端粒酶催化蛋白亚单位
(the Human Telomerase Reverse Transcriptase
subunit
，
hTERT)
④人类腺激肽释放酶
2(Human glandular Kallikrein
，
hk2)
⑤
DD3(differential display code 3)
基因又名
PCA3
⑥胰岛素样生长因子
-l(Insulin like Growth Factor-l
，
IGF-1)
⑦骨碱性磷酸酶
(Skeleton Alkaline Phosphatase
，
S-ALP)
3
．经直肠
B
超检查
(TRUS)
随着双平面和多平面超 声探头的发展，使得经直肠
B
超技术日益完善，可以
对前列腺的解剖及病理状况进行比 较精细的观察，不仅能探及直径大于
0.5cm
的
较小病变，并能引导组织学活检，也 加速了前列腺癌诊断的发展。

4
．前列腺活检

经直肠
B
超前列腺活检是对
DRE
和血液
PSA
测定后可疑前列腺癌的一种定 性检
查，
可以了解癌组织范围和病理分级等，
目前被称为是前列腺系统穿刺活检术的< br>“金标准”。临床上大多把
DRE
、
PSA
作为前列腺系统活检的指标 。认为当
PSA
>10.0ug/L
时，
无论
DRE
有无 异常，
都应作
TRUS
和前列腺系统穿刺活检；
若
DRE
或
TRUS
可疑阳性，
PSA
介于
4.0ug/L
～
10.0ug/L
，应作前列腺系统穿刺活检。

5
．
CT
和
MRI
检查

CT
对 于早期
(A
、
B
期
)
的前列腺癌诊断有限，
特别是 对
A
期肿瘤不能做出诊断，
但对于
C
期以上的前列腺癌诊断和分期有 一定价值；
MRI
结合前列腺癌筛查可提高
检出的敏感性和特异性，
PSA >/L
时
MRI
检查能提高前列腺癌的早期检出
率。

6
．骨骼转移的检查

前列腺癌的骨骼转移率较高，
在初诊的患者中 约
40
％已有转移。
目前骨扫描
是诊断和监测前列腺癌患者骨转移的
“金标准”
。
一般认为血
PSA
≤
20.0ug/L
时，< br>骨扫描发现前列腺癌骨转移的可能性较小。


病理分级和临床分期

绝大多数前列腺癌是发生在腺体外周腺管上的腺癌，主要发生在
50
岁以上
的 男性，几乎不能在年轻人和儿童中发现。尸检结果表明，随着年龄的增加，前
列腺癌的发病率也上升，随 着组织学检查越广泛发病率也越高。
97%
的前列腺癌
发生于外周区或外周区与中心区 均有，
这也证明了既往的前列腺癌很少发生在前
列腺中心区的结论。
前列腺癌的显微镜 下诊断，
是以组织学和细胞学的结合为基
础的。
由于细胞的多形性不是前列腺癌最常见 的特征，
病理学检查常需依靠腺体
组织结构异常以及腺体与基质间关系的异常做出诊断。


病理分级

前列腺癌的病理分级方法很多，

目 前普遍使用的为
Gleason
分级系统，是
制定治疗方案和估计预后的主要指标之一
【
11
，
12
】
。对于活检组织，
Gleason
评分
标准包括：①前列腺癌细胞按分化程度分为
1
～
5
级； ②
1
级分化最好，
5
级（未
分化）最差，其中，类型
3、
4
、
5
分别又有亚型，即
3a
、
3b
、
3c
、
4a
、
4b
、
5a
、
5b
；③
Gleason
评分＝主要类型＋次要类型级数；④分化最佳
2分，最差
10
分，
＞
4
分预后差。

Gx
：
Gleason
分级无法评估

G1
：高分化（
Gleason 2
～
4
）

G2
：中等分化（
Gleason 5
～
6
）

G3-4
：低分化或未分化（
Gleason 7
～
10
）


临床分期

前列腺癌的 临床分期方法较多，
常用的有
Jewett
改良分期法和
TNM
分期 法。


⑴
Jewett
改良分期法


A
期：大部分为潜伏型。临床无肿瘤发现，直肠指检前列腺无改变，仅在镜
检 中发现肿瘤细胞，肿瘤细胞分良好，血清酸性磷酸酶正常。

A1
期：肿瘤病变仅局限于前列腺内
1
～
2
个小区域。

A2
期：肿瘤呈多发病灶仍局限于前列腺内。


B
期：肿瘤局限于前列腺内，但直肠指检可触及。根据直肠指检又可分为以
下两期。

B1
期：肿瘤结节局限于前列腺一侧叶内，直径小于
1.5cm
。

B2
期：
肿瘤组织累及一叶以上或直径大于
1.5cm
，< br>但未超过包膜。
血清酸性
磷酸酶正常。


C期：
癌肿已侵犯大部分前列腺组织，
穿透前列腺被膜，
侵犯精囊、
膀胱颈 、
盆腔两侧或盆腔其他器官，尚无转移。血清酸性磷酶正常或升高。

C1
期：癌组织未侵及精囊。

C2
期：已累及精囊或盆腔其他器官。


D
期：临床及病理均有转移。
2/3
病例血清酸性磷酸酶升高。

D1
期：盆腔淋巴结转移在主动脉分叉以下。

D2
期：主动脉分叉以上淋巴结和骨骼以及其他器官有转移。



⑵国际抗癌联盟
TNM
分期：



原发肿瘤（
T
）分期：


Tx
：无法评估是否有原位癌

T0
：未发现原位癌

T1
：临床上通过
DRE
或影像学未见明显癌组织

T1a
：偶发肿瘤，瘤体

≤切除组织的
5
％

T1b
：偶发肿瘤，瘤体

＞切除组织的
5
％
< br>T1c
：通过穿刺活检（原因如增高的
PSA
水平等）确定瘤体占腺体的一叶或两叶

T2
：瘤体在前列腺腺体内，腺体亦不增大

T2a
：瘤体范围

≤半叶

T2b
：瘤体范围

＞半叶，另叶正常

T2c
：瘤体侵及双叶，涉及腺体顶端或腺囊但未超出腺囊

T3
：瘤体超出腺囊

T3a
：单侧或双侧包膜外扩散

T3b
：瘤体侵及一侧或双侧精囊

T4
：瘤体固定或侵及精囊以外 的临近器官，如
:
膀胱颈、外括约肌、直肠、
肛提肌或骨盆壁



区域淋巴结（
N
）分期：


Nx
：无法估计局部淋巴结情况

N0
：局部淋巴结无转移

N1
：出现局部淋巴结转移



远处转移（
M
）分期：


Mx
：无法估计远处转移情况

M0
：无远处转移

M1
：有远处转移

M1a
：有远处转移但未侵及周围淋巴结