性病图-
TGF-
β
信号通路概述
转化生长因子
β
信号通 路是通过转化生长因子所介导的一系列信号传递的过程。
TGF-
β
信号通路在细胞和 组织的生长、
发育、
分化中起关键作用,
对细胞的增殖、
细胞间质产生、分化 、调亡,胚胎发育,器官的形成,免疫功能,炎性反应,创
伤修复等有重要的调节作用。
1. TGF-
β
信号通路的过程:
首先,
TGF-
βR
Ⅱ需要自身磷酸化其氨基酸残基中
S er213
、
Ser409
才能被激活,
其后与
TGF-
β R
Ⅰ相互作用并激活
TGF-
βR
Ⅰ
[1]
。
在与
TGF-
β
反应之后,
TGF-
βR
Ⅰ
也能发生酪 氨酸残基的磷酸化
[2]
,在不存在Ⅱ型受体的情况下,Ⅰ型受体无法独
立与
TGF-
β
结合。被
TGF-
β
活化的Ⅱ型受体磷酸化Ⅰ型受体的< br>GS
功能区(一
个高度保守的甘氨酸及丝氨酸残基结构域)
,该区域在
TGF-
βR
Ⅰ激酶活化中起
着重要作用。活化的Ⅰ型受体可以磷酸化其下游信号分子
-
受体活化的
Smad2
和
Smad3
。
Smad 2
和
Smad3
被
SARA(smad-anchor for receptor activation)
募集到Ⅰ型
受体上。被磷酸化的
Smad 2
和
Smad3
接着与
Smad4
形成三聚体复合物,这一复
合物可进入细胞核,在
DNA
结合辅助因子的帮助下与
DNA
上被称为Smad
结
合元件
(Smad-binding element)
的区 域结合后诱导转录,从而调节细胞的增殖、分
化、移行、凋亡。完成转录之后,
Smad
复合物能够解离,磷酸化的
R-Smads
被
细胞核内的磷酸酶
(
例如
PPM1A /PP2C)
脱去磷酸基,使这些
R-Smad s
分子重新
回到细胞质中,形成一个
“Smad
循环
”
[3 ]
-
β1
/Smads
信号通路的影响因子:
在生物体中,
TGF-
β
信号通路受多种因素控制,如微环境条件
[4]
[5]
、激素
[6]
、细
胞因子和生长因子
[7]
、
mi croRNAs(MiRNAs)
[8]
、长的非编码
RNA
[9]
、磷酸化和
去磷酸化激酶
[3]
,泛素连接酶和去泛素酶
[10]
以及其他因子。
TGF-
β
受体
:目前发现的
TGF-
β
超家族 受体主要有转化生长因子
TGF-
βR
Ⅰ、
TGF-
βR
Ⅱ和
TGF-
βR
Ⅲ型受体
3
种亚型,均包含胞外区、跨膜区和胞内 区。其
中两个
TGF-
βR
Ⅰ和两个
TGF-
βR
Ⅱ分子组成的异源四聚体包含功能性受体。
TGF-
β
Ⅲ型受体属于辅助型受体,不直 接参与信号传导,其主要功能是增加细胞
表面上
TGF-
β
的结合,并将其提 供给Ⅰ型和Ⅱ型受体
[11]
。
TGF-
βR
Ⅲ还能抑制肿
瘤细胞的转移、
浸润、
生长和血管的发生,
在肿瘤治疗中的潜在的应用价值
[ 12]
。
Smads
蛋白
:
Smads
蛋白是细胞内重要的
TGF-
β
信号传导和调节分子,可以将
TGF-β
信号由细胞膜直接传导进入细胞核内。调节型
Smad
(
recept or-regulated
Smad,
R-Smads
)
,是Ⅰ型受体激 酶的直接作用底物,与信号通路的特异性有关;
通用型
Smad
(
commo n-mediator Smad, Co-Smad
)
,是所有
TGF-
β
家族信号转位
入细胞核所必须的,参与所有
TGF-
β
超家族成员的 信号转导抑制型
Smads
(
inhibitory Smad, I-Smads< br>)
是
TGF-
β/Smad
信号转导通路的负调控因子,
通过 与
激活的
TβR
-
Ⅰ型受体结合,抑制
R-Smads
的磷 酸化,从而阻断信号通路,阻断
TGF-
β
的生物学效应
[13]
。
血小板反应蛋白
S1
( thrombospondin S1
,
THB-S1)
:
THB-S1
诱导血小板聚集和
抑制血管生成,在伤口的愈合、细胞的黏附、移行、增殖和分化起到了一定的调
节作用
THB-S1
是
TGF-
β
的重要活化剂,能够改变
TGF-
β
的构象,暴露其与细
胞受体结合位点进而激活
TGF-
β
信号通 路。
S
期激酶相关蛋白
1
(s-phase kinase association protein 1
,
SKP1 )
:一种多功能蛋
白,
参与调控细胞周期,
还能进行相关物质的泛素降解。
SKP1
作为TGF-
β/Smads
信号通路中的下游调控因子,调控哺乳动物的卵泡发生和排卵的过 程。
其他相关的影响因子
:
TGF-
β1/Smads
信 号通路与其他信号途径存在着广泛的交
流。
如表皮生长因子
(epidermal growth factor
,
EGF)
、
脂多糖、
肿瘤坏死因子
(TNF)
、
白细胞介素
-
1β(IL
-
1β)< br>等均可诱导
Samd7
产生。此外,
TGF-
β
信号还可与< br>Wnt
信
号、
P38
等相互作用,不同通路共同构成了复杂的调节体 系,有效调节
TGF-
β
信号通路正常运行的同时,还赋予
TGF-
β
复杂多样的生物学效应。
-
β
信号通路的功能
TGF-
β
在细胞和组织的生长、发育、分化中起关键作用
[14]
,对细胞的增殖、细胞
间质产生、分化、调亡,胚胎发育,器官的形成,免疫功能,炎性反应,创伤修
复等有重要的调节作用。
TGF-
β
免疫功能主要体现在免疫抑制 ,它能抑制
T
、
B
淋巴细胞的增殖和分化。
在细胞增殖方面,
TGF-
β
对细胞的增殖既可起刺激作用又可起抑制作用。
这取决
于细胞的 类型与分化状态。比如
TGF-
β
能促进成骨细胞的有丝分裂;而对肝细
胞的 生长具有很强的抑制作用。
另外,
TGF-
β
对细胞黏连也具有一定的调控作 用。
4.
相关疾病
TGF-
β
表达 和信号转导失常与多种疾病的发生有关,如癌症、纤维化、以及遗传
性出血性毛细血管扩张,家族原发性 肺动脉高压等多种遗传性疾病
[15]
。
TGF-
β
与肿瘤:
TGF-
β
与肿瘤的发生、 进展和转移都有一定的关系。在肿瘤发生早期,
TGF-
β
抑
制肿瘤细胞的生 长
[16]
。而在肿瘤中、晚期
TGF-
β
对肿瘤的影响主要表现为 促进
性病图-
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