抗凝与华法林应用

2021年1月24日发(作者：齐威王)
抗凝与华法林应用

一

华法林适应症

主要有：
非瓣膜病放颤的抗凝治疗；
瓣膜病和先心病防颤得抗凝治疗；
瓣膜置换术后得抗凝治疗；
静脉血栓栓塞性疾病的抗凝治疗；
妊娠妇女高凝状态的抗凝治疗；
心腔扩大

室壁瘤

严
重射血分数降低患者心腔被血栓的预防；易栓症血栓栓 塞的预防；心肌梗死后的二级预防

二华法林的药理学

华法林通过影响维生 素
K
的代谢，抑制活性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的生成。其半衰期分别
是：Ⅱ
60h
，Ⅶ
4-6h
，Ⅸ
24h
，Ⅹ
48-72h
。口服吸收完全，
4
小时达高峰，经肝脏微粒体酶代
谢，单剂作用时间
2-5
天。抗凝作用发生在用药后
24
小时，峰值延长至
72-96
小时， 充分
有效一般需
5
天左右。

过去用法：起始
10mg/d ,
但出血并发症多。目前不用起始量，从维持量开始，
2-3mg/d
，然
后 调整剂量，通常
5-7
天可达稳定有效血浓度。

三抗凝治疗容易忽视的问题

1
重视
INR
变化趋势的监测

监测
INR
值，注意华法林剂量的大小，
但医师不了解华法林达标的时间规律，
忽略了治疗期
间< br>INR
变化速度的监测。

75
岁，女性，高血压病持续放颤。华法林
5mg/d
口服，
3
天
INR
为
2.3
， 继续服用。半月时
昏迷脑出血，
复查
INR7.1
，
1
月后 死亡。
本例监测缺乏连贯性，
忽略了
INR
在
3-5
天明显 的
上升趋势。此期，虽在治疗靶目标，也要减量。

观察
86
例非瓣 膜病放颤，
INR
目标
1.8-2.4
，随机分
2
组。连服
1
周
INR
达标：
3mg44.0%
；
5mg< br>组
71.4%
。服药
3
天内，无
1
例
INR
超标，此期间没必要频繁监测。

治疗期间
INR
变化趋势与年龄和 华法林起始剂量相关。指南推荐：人群平均维持量（美国
5mg/d
）开始，但起始剂量应个体 化。＜
70
岁、房颤血栓危险性高者，可从
5mg
开始。＞
70岁尤其合用抗血小板或抗凝药，
宜
3mg/d
开始。
想加快抗凝效果，< br>可同时皮下注射低分子量
肝素
3-5
天。

2
剂量调整不可太频繁

用药初期，
一次剂量调整，
数天后
INR
才会变化，
故剂量调整不要太频繁。
用药
3-5
天，
INR
上升明显，虽低于治疗目标，仍需慎重，不宜盲目加剂量。

以
5mg/d
为例，
服药第
5
天
INR1.4
；
继 续维持原剂量，
INR1.4-1.8
；
减量至
4mg/d
，
INR1.8-2.4
；
减量至
3mg/d
，
INR
稳定 在
2.3
。个别认
3
天内
INR
上升很快，对华法林特别敏 感。可能和
基因
CYP2C9-2
和
CYP2C9-3
突然有关，应 增加检测。

服药前和服药第
3
天开始检测，不仅注意
INR
值，更要注意
INR
变化趋势。
INR
值变化大或
上升趋势明显者 ，要增加检测密度，尤其是高龄患者。

调整剂量以靶目标为
2.0-3.0
为例，多次
INR
低于目标值，如
2.0
、
1.8
、
1.8
，加大华法林
剂量：
若连续测定结果差异大，
如
2.0、
3.0
、
1.8
，
维持原剂量；
如近期
IN R
＜
0.2
又＞
0.4
，
寻找
INR
波动 的原因，
包括：
实验室误差，
没按医嘱服药临时应用与华法林又相互作用的药
物，饮食中维生素
K
摄入量，或健康状况改变等。如没有原因，应改变华法林剂量，重新调整
INR
。

3
中国人的合适
INR
量

研究显示与白种认相比，中国认对华法林更 敏感，需要较低的剂量（
4-6mg/d
、
3mg/d
）
。欧
洲房颤研究显示，
INR
在
2.0-3.9
血栓时间发生率最低；
INR
＜
2.0
血栓事件增多；
INR
＞
4.0
出 血事件增多。中国认合适
INR
值研究显示，中等强度
INR1.8-2.4
总事件发生率最低（＜
4/100
认
/
年）
。

4
提高华法林的有效性核安全性

治疗过程应加强监测，
不仅看
INR
值，
更要看
INR
变化趋势。
起始量核维持量要个体化，
＞
75
岁更要注意。加强患者宣教，提高顺从性核自我监控意识，可使
78%
患 者
INR
达标。

强调
INR
监测的连贯性。
国外 研究显示普通门诊患者，
平均每
19
天监测一次
INR
，
只 有
59%
的
INR
在治疗范围，
年出血率
10.9%
，
血栓栓塞发生率
3.6%
。
建立抗凝门诊，
系统管理病人
冒充大大提高抗凝的有效性和安全性。

三

华法林抗凝治疗的影响因素

1
华法林剂型改变对
INR
影响

客观原因造成华法林剂型改变，如国 产
-
进口：不同药厂的产品：
2.5mg/3mg
片的转换：剂
型不 同，药物含量、稳定性、生物利用度不同。均应加强监测，及时调整剂量。

男
7 8
岁，
，冠心病持续房颤。一直口服荷兰产可米定华法林
3mg
，
I NR
维持在
2.0
左右。
换称国产华法林，剂型为
2.5mg/片，嘱服
1-1/4
（
3.125mg/d
）
，未监测。
3
周后全身皮下出
现淤血斑，查
INR
为
6.3
。追问病 史，未服干扰华法林的药物；也无肠道病变。

剂型不同，
药物含量的稳定性及生物利 用度不同，
每日剂量不易分量时，
可按
3-5
天的总剂
量调整。如
2.5mg/
片，
患者需
2.7mg/d
，
5
天共需
13.5mg
。
2.5mg
×
5=12.5mg
，
第
3
天服
1.5
片（
3.75mg
）
，则
5
天总量为
13.75mg
。比计划多服
0.25mg
，每 天只多服
0.05mg
。

2
肠道疾病对华法林的影响
< br>女性，
62
岁，风心病二尖瓣病变，房颤
19
余年。
4
年前曾因肠道肿瘤行小肠切除术。因脑
卒中后开始服华法林
3mg/d
，
3
天后
INR4.12
，
停用华发林第
3
天
ONR6 .08
，
皮下给予维生素
K4mg
，第
2
天
INR
降为
4.7
，再给维生素
K4mg
，第
5
天
INR
降至
2.5
。调整华法林剂量后，
INR
维持在
2 .5
左右。

该患者对华法林敏感，
可能与患者肠道短，
维生素K
吸收减少，
妨碍凝血因子合成，
造成常
规剂量使
INR
明显延长。

慢性肠道疾病（克隆病或慢性腹泻）
，存在维生素
K
缺乏和吸收障碍，应用华法林需减量。
有些抗生素如先锋霉素，
抑制肠道产生维生素
K
的细菌，
使维生素
K
吸收减少，
可使华法林
敏感性增加。< br>
肠道疾患出现抗凝过量，口服和静脉给维生素
K
不敏感，皮下注射可能更有利 于吸收。

慢性腹泻出现过度抗凝，
可用消胆胺治疗。
消胆胺不仅能打断华法 林的肝肠循环，
同时还有
抑制腹泻的作用，
避免维生素
K
流失。此外，
消胆胺在肠道与华法林结合，
降低华法林继续
吸收。应用消胆胺后只需皮下 注射消剂量维生素
K
（
2mg
）
，就可以使患者
INR在
40h
内降至
治疗范围。

3
药物和食物对华法林的影响

抗凝治疗期，
应特别注意合并使用与华法林有相 互作用的药物。
医疗相关错误统计，
与华法
林有关的错误占
21.5%
。

增强华法林抗凝作用药物

非甾体类解热镇痛药（对乙酰氨基酚 ）
、阿司匹林、保泰松、
水杨酸类、扑热息痛。抗菌素：氯霉素、甲硝唑（灭滴灵）
、 阿奇霉素、红霉素、克拉霉素、
甲红霉素头孢类、喹诺酮类（环丙沙星、诺氟沙星、氧氟沙星）
、磺胺类药。溶栓抗凝药：
链激酶、尿激酶、肝素。心脏用药：奎尼丁、普罗帕酮、胺碘酮、贝特类。其 他：西咪替丁、
氯丙嗪、苯海拉明、左旋甲状腺素、苯乙双弧

。

减弱华法林抗凝作用药物

A
类：制酸药、导泻药、会黄霉素。
< br>B
类：安替比林、卡马西平、巴比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、异戊巴比妥、利福平、格鲁米
特、导眠能、甲丙氨酯（安宁、眠尔通）
、维生素
K
。

C
类：口服避孕药、雌激素。

女性，
69
岁，高血压伴持 续性房颤，给予华法林
3
治疗，住院第
3
天出现肠道系感染，静
脉给 氧氟沙星治疗。第
3
天
INR12
，第
5
天
13< br>，第
6
天病人注射部位出血，
INR66
。喹喏酮
类是最常用 、
也是最易忽略药物；
本例腹泻影响维生素
K
的吸收，
也是华法林敏 感的因素之
一。

中药与华法林相互作用

有些中药具有抗血小板和 抗凝的作用，
和华法林合用，
有潜在增加出血的危险。
西洋参可减
弱华法林的 抗凝作用。

饮食结构变化及保健用品的应用

饮食中维生素
K的变化，
华法林非常敏感。
维生素
K
主要来自植物中的叶绿醌它蹦通过华 法
林非敏感途径生成
KH2
，抵消华法林的抗凝作用。富含维生素
K
的食物：酸奶酪、蛋黄、大
豆油、鱼肝油、海藻类、绿叶蔬菜。同时服大量鱼油，
INR
可显著升高。


心血管疾病与精神障碍

第一节

常见精神障碍性疾病

一

抑郁症

抑郁症以情绪 低落为主要表现，
同时伴有认知和行为改变。
呈发作性，
间歇期精神状态基本
正常。预后好，但有反复发作倾向。发病率
3.0%-6.4%,
原因不清。近年认为与中枢蓝 斑核
和中缝核群去甲肾上腺素和
5-
羟色胺的功能降低有关。

1.
病因与发病机制

病因未明，可能与下列因素有关：

生物学因素
1
）遗传：是本症重要因素。
2
）性格特征
:
分三类：
a
忧郁素质：表现为沉静，
严肃，
遇事认真，
多愁 善感，
遇挫折易陷入消极；
b
轻躁狂素质：
表现开朗乐观，
热情好动 ，
进取心强，精力充沛，常带有情感高涨色彩；
c
环性素质：上述两种素质特征交替出 现，每
种历时数月之久。
3
）神经内分泌异常：女性（
3%-5%
） 月经前抑郁，烦躁，易激惹等，月经
后消失（经前紧张症）
。
0.8%-5.4%产妇分娩
4
周内出现产后抑郁。
4)
神经免疫学异常
5
）大
脑结构异常：
近年影像学发现重症抑郁者尾状核体积缩小，
额叶萎缩，
额 叶皮质血流量减少。
心理社会因素
1
）
发病前常有应激性生活事件。
有认为是病因，
但多数认为是促发因素。
2
）
心理原因：
童年期遭 受到心理创伤，
抑郁表现是病人对其亲密人所表达的攻击。
认知心理学
认为，抑郁是病 人对生活经历的消极，扭曲的体验，消极的自我贬低和悲观无助。

2.
临床表现

抑郁症多数具有下述典型症状。

1
）核心症状

情绪低落，愁眉不展，忧心忡忡，唉声叹气。严重者忧郁沮丧 ，悲观失望，毫
无生趣，度日如年；对外界一切不感兴趣，对以前喜爱的活动缺乏兴趣，如文娱，体育， 业
余爱好等；缺乏改变自己现状的信心，认为自己毫无价值，充满失败，拒绝别人

帮助，甚至有自杀观念。

2
）抑郁症候群

除上述表现，还有以下症候群：

焦虑

是抑郁症主要表现之一，尤 其发病之初，甚至是唯一表现。更年期焦虑更多见。由于
焦虑，
可伴有诸多躯体症状，
如心慌，
胸闷，
尿频，
出汗，
常到医院相应科室就医。
自责

轻
度抑郁多倾向责备他人，
认为自己所有不幸都是别人造成。
较重患者倾向自 责，
常为自己微
小过失悔恨不已。
精神病性症状

主要是幻觉和妄想，
见于重症抑郁。
认知症状

注意力降低，
记忆力下降，认知功能降低，思维迟缓，对客观外界事物扭曲认识，对一切做出悲观解释。

自杀观念和自杀行为

约半数出现自杀观念。有
10%-15%
病人会成功实施自杀。

精神运动性迟滞或激越

表现在两个方面：
（
1
）躯体运动 迟缓：运动减慢，病人进行一项简
单的活动，
例如站起关门就要花费很长时间。
严重迟 滞表现为躯体运动的极端抑制，
全身僵
直，称为抑郁性木僵。眼球运动缓慢，加上思维迟缓，因 此病人在他人看来“眼睛发直”
。
（
2
）思维迟缓：轻者感到脑子迟钝，反应 缓慢，说话语速明显慢，思考问题迟钝，对答迟
缓，
严重时对简单的问题很长时间回答不上来。
自知力

多数抑郁症病人具有完整的自知力，
即病人清楚自己的精神状况，< br>意识到自己情绪的异常，
主动到医院求医。
部分较重病人没有
自知力。

3
）躯体症候群


失眠或睡眠过多

失眠往 往是抑郁症的初发症状，
轻者入睡困难，
多梦，
早醒；
重者凌晨
醒来 无法再睡，甚至彻夜不眠；少数病人出现睡眠过多。食欲下降或增加

多数病人表现食
欲下降和体重减轻。
性功能减退

性欲减退，
乃至完全丧失。
精力丧失

表现为无精打采，
疲
乏无力。晨重夜轻：即情绪抑郁在晨间加重，晚上较轻。

4
）非特异性躯体症状

抑郁症病人有时以此类症状作为主诉，长期在综合医 院就诊，包括：
头痛或全身疼痛，周身不适，胃肠道功能紊乱，心慌气短乃至胸前疼痛，尿频，尿意感等 ，
常被诊断为自主神经功能紊乱。

3.
诊断要点

1
）
症状学标准

以心境低落为主，
且至少持续两周，具有下述
4
项或以上者
;(1)
对日常活动
丧失兴趣，无愉快感 ；
（
2
）精力明显减退，无原因的持续疲乏感；
（
3
）精神 运动性迟滞或激
越：
（
4
）自我评价过低、自责或内疚感，严重者持续罪恶妄 ；
（
5
）思维迟缓或自觉能力显著
下降；
（
6
）反 复的自杀观念和行为；
（
7
）失眠或睡眠过多；
（
8
）食欲 差、体重减轻；
9
性欲
减退。

3.2
严重程度标准

：抑郁情绪造成下述情况之一者，属于严重：

（
1
）社会功能受损；
（
2
）本人造成痛苦或不良后果。< br>
3.3
排除标准

情绪抑郁不是由躯体疾病、脑器质性疾病或服用 精神活性物质所致，情绪障
碍不属精神分裂症范畴。

4
治疗

4.1
心理治疗

大部分轻型患者以心理治疗为主。

4.2
抗抑郁药的选择

包括四大类：
5-
羟色胺再摄取 抑制剂（
SSRIs
）选择性作用于
5-
羟色
胺受体，而对于乙酰胆 碱受体、组胺受体几乎没有亲和力，所以很少有视物模糊、口干、心
慌、便秘、尿潴留、嗜睡等副作用； 不需逐渐加量，通常
1
片
/d
。起效快、疗效肯定，为各
种抑郁症提 供了高效安全的治疗。下述前
6
种药最为常用：

（
1
）氟 西汀（百忧解胶囊，忧克）
：
20mg/
粒，开始
20mg/d
，晨 服，
1
周后加至
40mg/d
，一
般
2-4
周抑郁 改善，
6-8
周达作用高峰，半衰期
7-15
天。若
4
周（
40mg/d
）仍无效，换药。

（
2
）舍曲林（左乐复）
：
50mg/
片
14
片
/
板。初次
50m g
晨服；
3
日后
100mg
晨服。
2-4
周显效，
6-8
周达作用高峰；最大
250mg/d
。有腹泻副作用。肝脏< br>CYP450
酶抑制作用弱，很少与
其他药有配伍禁忌。

（
3
）帕罗西汀（赛乐特）
：
20mg/
片
10
片
/
板初始
20mg/d
，早餐顿服。可
10mg/
次递增，最
大量
50mg/d
。适于伴焦虑者，撤药快时有反跳。

（
4
）氟伏沙明（氟伏草胺）
：
50mg/
片
100-200mg/d
，最大不超
300mg/d
。适于伴焦虑者，撤
药快时有反跳。

（
5
）西肽普兰（喜普妙）
：
20mg/
片
20-40mg/ d
。对
5-TH
选择性最强，镇静作用小，适于伴
乏力、疲乏、迟滞者。老年 、心血管病、肝损害、癫痫等患者，相对安全。

（
6)
黛力新：
每 片含二盐酸氟哌噻吨
0.5mg
和

盐酸美利曲辛
10mg
氟哌噻吨作用于突触前膜
多巴胺自身调节受体，
促进多巴胺合成和释放，
使突触间隙中 多巴胺含量增加；
美利曲辛抑
制突触前膜
NE
及
5-HT
再 摄取，
提高突触间隙单胺类递质含量。
具有抗抑郁抗焦虑振奋等作
用。口服
4 h
达血峰浓度氟哌噻吨半衰期
38
美利曲辛为
19
。适于焦虑
-
抑郁
-
情感淡漠：神
经衰弱、
慢性疲劳综合症、
植物神 经功能紊乱、
焦虑性及抑郁性神经症、
多种躯体疾病伴焦
虑和抑郁、更年期抑郁、神经 性头痛、偏头痛、酒精和药物成瘾时的焦虑和抑郁。成人每日