阿斯匹林致血小板反应

2021年1月23日发(作者：任达之)

阿斯匹林致血小板反应




阿司匹林治疗对 于发生心肌梗死和冠心病死亡的风险降低程度
,
在有血管病史的患者可
达
31 %,
无血管病史的患者
23%;
有糖尿病史的患者可达
27%,
无糖 尿病史的
23%
。

血小板反应多样性

（
Variability Of Response
，
VOR
）< br>：通常指的是同一种抗血小板药物
所产生的不同抗血小板效应。低反应者

(
血小板聚集抑制率下降
)
可能会发生较高的血栓性
事件，
高反应者
(
血小板聚集抑制率升高
)
可能引发高出血风险。
阿斯匹林致血小板低反应
可表现为阿司匹林抵抗、支架内血栓，阿斯匹林致血小板高反应可表现为消化道出血。

生理止血过程可分为血管收缩期、血小板血栓形成和血液凝固三个时相。当血管损伤，
血管内皮下胶原 被暴露时，
血小板迅速粘附于胶原上并被迅速激活。
血小板激活是指血小板
在刺激物的 作用下发生变形、
粘附、
聚集和释放反应。
粘附于内皮下组织的血小板通过释放
一些物质以及磷脂代谢产物，引起血小板聚集，形成松软的血小板栓子，实现第一期止血。
第一期止血 阶段形成的血小板栓子，
及血管损伤暴露的组织因子可启动凝血过程，
形成纤维
蛋白网 ，完成不可逆的第二期止血。

1

阿司匹林抵抗的定义或标准
< br>阿司匹林抵抗是一个实验室检测概念，
而阿司匹林治疗无效是一个临床概念，
目前尚无< br>关于阿司匹林抵抗
(Aspirin
resistance
，
AR)
的公认定义和诊断标准，国内外学者根据各自的
临床或实验室研究方法的不同分别提出了不同的 定义。阿司匹林抵抗发生率各家统计不一，
估计在
5
％一
45
％。< br>
“阿司匹林抵抗”通常是指阿司匹林治疗未能引起预期的生物学效应
(
如抑制 血小板聚
集、抑制
TXA2
的生物合成、使出血时间延长
)
或未能预 防动脉硬化血栓事件的现象。可分
为两种情况：
(1)
“临床阿司匹林抵抗”是指患 者服用常规剂量的阿司匹林，并不能有效地
避免或减少临床事件的发生。
因此只能在临床事件发 生之后回顾性地诊断
“临床阿司匹林抵
抗”
；
(2)
实验室检查不能 有效抑制血小板功能产生预期效应，包括不能抑制
TXA2
的生物合
成和血小板聚集等 ，
称为
“生化阿司匹林抵抗”
。
因为阿司匹林的作用靶点是血小板的
Cox-1
，
所以实验室常通过检测
TXA2
的生成和依赖于血栓素的血小板 功能来评估阿司匹林对血小
板的抑制效应，从而鉴定“生化阿司匹林抵抗”患者。

We b e r
等学者应用简单的生物化学方法和体外试验，

将
AR
分为
3
种类型并认为这
样分类有利于明确机制，了解实际发生率和临床 后果。

I
型抵抗
(
药代动力学型
)
：口服阿司匹 林抗血小板无效，但是体外加入
100 mmol
／
L
浓
度的阿司匹 林能完全抑制胶原介导的血小板凝集和血栓素的合成。

Ⅱ型抵抗
(
药效学型
)
：
无论是口服还是体外试验加入阿司匹林均不能抑制胶原介导的血
小板凝集 和血栓素的合成。

Ⅲ型抵抗
(
假性抵抗
)
：指尽管口服阿 司匹林能完全抑制血栓的合成，但低浓度的胶原
(1
mg
／
m1)
便可引发血小板的聚集，即无论体内、体外试验中，均不能抑制血小板聚集。

Howard
等

将
AR
标准定义为花生四烯酸和
ADP
诱导的血小板聚集试验
(PAGT)
正常，
肾上腺素和胶原诱导的PAGT
被抑制
70
％

～
80
％；
Gum
等则将
10
ixmol
／
L
ADP
诱导的
PAGT
超过
70
％

，
0
．
5 mg
／
ml
花生四烯酸诱导的
PAGT
超过
20
％作为
AR
诊断标准。
Bhatt
等于
2003
年提出以下
2
种描述方法：①服用阿司匹林不能预防缺血性血 管事件的发生，称
为“临床
AR
”
；②描述为针对一种或多种血小板功能试验 ，阿司匹林无法产生预期效应，
如抑制血栓素的生物合成等，被称为“生化
AR
”。

阿司匹林抵抗的可能原因包括低依从性、
药物交叉反应、
药物剂量不 足、
血小板周转加


快、
相关基因多态性以及血栓素非经血小板旁 路途径形成等。
现有的针对阿司匹林抵抗的实
验室方法包括对
TXA
，及其代 谢产物的检测和血小板功能的测定，临床上应采取措施减少
阿司匹林抵抗以取得理想的预防和治疗效果。


2

阿斯匹林致血小板高反应

阿司匹林的不 良反应主要有：出血并发症，胃肠道刺激症状及腹泻、皮疹等。有文献报
道老年人尤其是≥
65
岁仍有
10
％～
25
％发生消化性溃疡，以胃溃疡多见。因为老年人 胃黏
膜对损害因素的适应能力减退，
而老年人发生溃疡后疼痛不明显，
常常以出血、< br>穿孔等合并
症为首发表现。若必须服用阿司匹林应注意：
(1)
密切监测，定期 复查血常规、大便隐血试
验，
必要时检查胃镜；
(2)
预防性应用保护胃黏膜 的药物，
质子泵抑制剂优于
H2
受体抑制剂，
硫糖铝无预防作用；
( 3)
根治幽门螺杆菌
(Hp)
感染，

细胞膜中的花生四烯酸在磷脂酶
A2
的作用下释放出后
,
通过两条途径进行代谢
:
一是
在环氧化酶
(COX)
的作 用下转化为前列腺素和血栓素
A2(TXA2);
二是在脂氧化酶
(LOX)
作
用下产生白三烯
(LT)[3]; < br>前列腺素可增加黏液和
HCO3-
分泌、
促进上皮修复和细胞更新、
增
加胃黏膜血流、抑制胃酸分泌
,
具有胃黏膜保护作用及适应性细胞保护作用
,
阿司匹林通过
抑制
COX
从而抑制花生四烯酸生成前列腺素
,
从而削弱了对胃黏膜的保护作用
,
最终导致
胃黏膜损伤
;
同时
,
COX
的抑制也使血栓素Ａ
2
的合成减少
,
进而抑制血小板凝集
,
易诱发
损伤的胃黏膜出血。

阿司匹林对黏膜的直接毒性作用

阿司匹林多呈弱酸性
,
在胃内酸性环境下呈脂溶性非
离子状态
,
自由弥散出入黏膜上皮细胞
,
造成细胞渗透性增加
;
在细胞内接近中性的环境中
,
药物离解度增加
,
形成大量的
H+,
可直接产生细胞毒作用
,
干扰细胞代谢
,
导致细胞死亡
,
破坏上皮细胞层的完整性
;
另外
,
阿司匹林也可在胃腔内形成大量的
H+,
与黏液层中的
HCO3-
作用
,
产生
CO2,
削弱黏液
-HCO3-
对胃黏膜的保护屏障
,
使胃黏膜易于被
H+
、
H
Pylori
及胃蛋白酶等侵袭性因子侵袭而遭受破坏．

阿司匹林的酸性部分直接损伤膜磷脂
,
并使氧化磷酸化解偶联而损伤线粒体
,
这种作用
似乎可被甲硝唑所阻断
,
可能与甲硝唑可降低线粒体氧耗有关
; (2)
线粒体损伤导致细胞能量
耗竭 、
Ca2+
超载及大量自由基产生
,
结果使细胞间结构完整性破坏及小肠通透性增加
; (3)
细
胞间完整性破坏
,
黏膜屏障受损使肠黏膜细胞易受肠内容物包括胆汁、食物、细菌及各种酶
的损伤
;
阿司匹林引起的直接损伤是增加肠壁的通透性
,
肠病的炎症则继发于细菌的侵袭和
中性粒细胞的浸润。

3

阿斯匹林致血小板反应多态性的可能机制

3.1

药代学因素

药物代谢动力学
（简称药代动力学或药动学）
是研究机 体对药物处置过程的科学，
亦即
研究药物在机体内的吸收、
分布、
代谢的排泄 的规律，
特别是研究血浆药物浓度随时间而变
化的数量规律。

阿司匹林口服 后主要在小肠上部吸收，
3.5
小时左右血药浓度达峰值，吸收后迅速被水
解为水杨酸 ，因此阿司匹林血浆浓度低，血浆半衰期为
0.38
小时，平均驻留时问为
3.9小
时。
水解后以水杨酸盐的形式迅速分布至全身组织，
也可进入关节腔及脑脊液，
并可通过胎
盘。水杨酸与血浆蛋白结合率高，可达
80-90
％，水杨酸经肝 脏代谢，代谢物主要为水杨尿
酸及葡萄糖醛酸结合物，
小部分为龙胆酸。
本品大部分以 结合的代谢物，
小部分以游离的水
杨酸从肾脏排出。尿液
pH
值对排泄速度有 影响，在碱性尿中排泄速度加快。