原发性小头畸形的临床特征与相关基因的研究进展

2021年1月22日发(作者：郭献瑞)















































































原发性小头畸形的临床特征及相关基因的研究进展

原发性小头畸形（
congenital microcephaly
）又称为真性小 头
畸形或常染色体隐形遗传小头畸形（
autosomal
recessive
primary
microcephaly
，
mcph
）
，是一种神经系统发育障碍疾病，其主要临
床特征是头围减小伴随一定程度非进行性智力退化
[ 1]
。小头畸形
的病因包括环境因素、
遗传因素和感染因素等。
目前普遍认为
mcph
是一种多基因隐形遗传的疾病。全世界各地报道的发病率差异较
大，其中巴基 斯坦北部及亚洲一些盛行近亲结婚的国家发病率最
高，北欧国家发病率较低
[2]
。国 内在该领域报道较少，本文通过
复习文献，将其临床特征及相关基因研究进展综述如下。

1
命名和历史

人们对小头畸形的形态描述可以追溯至一个多世纪以前，
1885
年，
giacomini
首次在文献中描述了小头畸形的基本特征< br>[3]
，
随着
人们对小头畸形认识的不断加深，大量的文献报道中其名称也随之
变化。从最初形态学描述性称谓逐渐向基因学病因学名称过渡，对
于小头畸形的诊断标准及分类 也不断发展。
1959
年，
van den
bosch[4]
根据 形态学采用了原发性小头畸形这个诊断名称，主要指
独立存在的、非综合征的小头畸形。该定义十分模糊 ，没有涉及病
因学及神经病理学诊断。
1964
年，
kloepfer[5]
认为原发小头畸形
是一种染色体隐性遗传疾病，并把它与其他原因（如创伤、感染等
后 天因素）导致的小头畸形区分开，称为真性小头畸形。自
1998















































































年
jackson
等
[3]
报道了第一个确定与小头畸形相关的基因位点后，
一系列的相关基因相继被报 道。人们开始意识到传统的形态学描述
并不能全面地概括小头畸形的特征，于是逐渐提出，接受和采用了
以基因学为基础的常染色体隐形遗传小头畸形这个诊断名词。

2
临床特征

大脑的发育包括胎儿阶段及出生后阶段，
mcph
主要影 响胎儿阶段
大脑的发育，早在孕
24
周左右即可应用超声波技术、核磁共振扫
描发现患儿头围测值及脑容量低于正常同龄胎儿
[2]
。尽管相比于
头颅
mr i
及
ct
等客观标准，头围测量难以准确地反映脑容量的大
小，但由于其方法 简单易行，出生后头围测量仍是诊断小头畸形最
常用的方式之一。临床上常用小于正常同龄儿头围
3
个标准差作为
诊断小头畸形的标准
[1]
。使用头围测量值作为诊断小头 畸形标准
时应当注意年龄、性别和种族等相关因素的修正。临床还以中
-
轻
度 的智力退化作为重要的辅助诊断依据。散在报道中存在头围小于
正常值
3
个标准差而智 力正常的个体，而小于正常值
4
个标准差并
智力正常的个体十分罕见。小头畸形分为原 发性和继发性，该分类
的重要标志是原发性小头畸形出生后其智力退化及脑容量不足水
平相对静 止，继发性小头畸形往往出现进行性脑退化。原发性小头
畸形则包扩非遗传类原发性小头畸形和遗传类小 头畸形（
mcph
）
，
非遗传类原发性小头畸形的病因有先天性弓形虫感染及 母体妊娠
阶段酒精摄入过量等。
mcph
是排除了继发因素及非遗传性小头畸















































































形，由基因突变导致的一类常染色体隐性遗传疾病。

在过去的文献中对原发性小头畸 形、真性小头畸形及
mcph
的描
述可能是同一种疾病的表现型。但由于对该类疾病缺 乏较深刻的认
识，导致诊断标准无法确定。例如：真性小头畸形把额部倾斜作为
重要的诊断依据 ，但后来发现并不是所有的
mcph
都存在这一特征
[6]
。而原发性小头畸 形把伴有神经症状的小头畸形也涵盖于诊断
范围内，而显得特异性不强。
2002
年，
jackson
和
robert
等
[7]
对
mcp h
提出了最早的诊断标准：①
mcph
为先天性疾病，出生时头围
测量小于正 常同龄儿
4
个标准差；②非进行性智力退化，但不伴有
其他的神经异常症状，如癫痫、 持续痉挛等；③体重、身高、外貌
基本正常，
基因组检查及大脑结构无异常。
mcph
患儿出生时头围测
量值一般小于正常同龄儿
4
～
12
个标准 差，相应的头围减少程度终
生不变。在同一个
mcph
家族中不同的发病个体间头围相 差一般不
大于
2
个标准差。
ct
、
mri
影像学检 查常提示
mcph
患者大脑的结构
基本正常而皮层发育明显不足
[8-9]< br>，发育成熟后个体身高、体重、
外貌一般无特异性变化
[10-12]
。多数患 者在出生后的第
1
年智力
发育呈现中度滞后和语言发育迟缓。随后的发育过程中可观察 到患
者极度活跃，并可伴有攻击行为、注意力低下和癫痫发作等神经系
统发育不良症状
[13]
。通过后天学习
mcph
患者可以掌握一些基本
生活技能。

随着
mcph
基因的发现，对基因型和临床表现型研究深入后，人















































































们逐渐认识到原先的mcph
诊断标准需要修正。例如：原先的诊断
标准中将伴有癫痫、身高发育不足及异常脑 细胞发育的病例剔除，
而在
mcph1
基因突变家族中往往存在此类表现。目前修正的
mcph
诊断标准为：
①
mcph
为先天性疾病，
出生时头 围测量小于正常同龄
儿
4
个标准差；②非进行性智力退化，一般不伴有其他的神经异常
症状，如癫痫、持续痉挛等，若出现神经异常症状，则不能作为排
除标准；③体重、身高、外貌 基本正常，基因组检查及大脑结构无
异常，但对于
mcph1
变异个体，常存在身高发 育不足、室周神经元
细胞异位
[1]
。

3 mcph
相关基因研究

临床表现的多样化提示
mpch
具有遗传异 质性，复习文献，迄今
为止已有
7
个
mpch
相关基因位点被陆续发 现（
mpch1-7
）
，其命名
顺序是根据发现时间先后确定的
[3
，
14-20]
。每一个基因位点的发
现都是通过对一个已知的小头畸形家族 成员基因图谱分析得来的
[21]
。

3.1 microcephalin
：
microcephalin
（
mcph1
）基因位于
8
号染
色体短臂
2
区
3
带（
8p23
）上， 长度为
241905bp
，包涵
14
个外显
子，编码
835
个氨基酸。具有
3
个功能域：
brct1-3
，其中
brc t1
靠近
n
末端，而
brct2
、
3
靠近
c
末端
[22]
。
mcph1
蛋白参与细胞
dna
损伤修复及染色体凝集过程，
在细胞分裂
g2
到
m
期检测点与磷酸化的细胞周期依赖性蛋白激酶相互作用可以阻止
dna
复制损伤后















































































进入有丝分裂
m
期
[23]
。在胎儿器官中可普遍发现转录有
mcph1
的
mrna
，尤其是脑组织、肝脏及肾脏表达浓度较高，提示
mcph1
蛋白
与 人类器官成熟相关。继
1998
年
jackson
等
[3]
通过对一个患有小
头畸形的巴基斯坦家族基因序列的研究首次确定了突变位置。后来
trimb orn
等
[24]
通过对
2
个
pcc
综合征（premature chromosome
condensation
syndro me
，
pcc
）
家族成员的研究中发现了新的
mcph1
基 因变异。
2010
年，
farooq
等
[25]
又报道了< br>1
例由于
mcph1d
的
4
号位缺失而引起的颅缝早闭
-
小头畸形
-
染色体破坏综合征。目前，
trimborn
和liang
等
[26-27]
已成功建立了
mcph1
功能缺损 的哺乳
动物模型，更有力地阐明了
mcph1
在细胞周期及染色体凝集过程中
发挥重要作用。

3.2 wdr62
（
mcph2
）
：
wdr62
基因位于人染色体
19q13.12
位置，
长度为
50230bp
，
具有
32
个外显子
[28]
。
wdr62
蛋白具有两个亚基，
包含
1523
个氨基酸残基及
15< br>个
wd
重复序列。该基因在人类和小
鼠的脑室及脑室旁神经干细胞中可观察到表 达。
3
篇最近的报道中
指出
wdr62
基因变异与
mcph 2
连锁，提示
wdr62
可能包含于
mcph2
中，而且是
mcph2
的功能序列
[28-30]
。从
wdr62
基因变异个体 中
可观察到多种大脑皮层发育障碍症状，包括小头畸形、脑回肥厚、
胼胝体发育不全等。
2010
年，
bilguvar
等
[28]
从小头畸形患者中找到了
5
例
wdr62
变异纯合子。
nicholas
等
[30]
对
7
个
mcph
家族
研究中指出
wdr62
基因变异中占第
2
位。关于该基因表达产物在神















































































经干细胞分裂中的作用机 制目前意见尚不一致。
yu
等
[29]
认为
wdr62
蛋白 与细胞有丝分裂没有明确的关系，而
bilg
ü等
[28]
提出
wd r62
蛋白作用机制与另一种
mcph
基因
aspm
类似，他们观察 到在
细胞分裂间期
wdr62
分散在细胞质中，在分裂期可见
wdr62聚集到
纺锤体两极。
nicholas
等
[30]
则认为
wdr62
在细胞周期中发挥定位
功能。尽管目前关于
wdr62
蛋白的作 用机制尚无统一认识，但他们
的研究结论都证明了
wdr62
即
mcph2< br>基因。

3.3
cdk5rap2
（
mcph3
）
：
人类
cdk5rap2
（
cyclin
dependant
kinase
5 regulatory associated protein 2
）基因位于
9
号染色体长臂
3< br>区
3
带
2
亚带上，
长度为
191290bp
，
其中有
5682bp
的开放读码框，
编码
1893
个氨基 酸序列。该基因被认为是
mcph3
基因
[31]
。
bond
等
[31]
还描述了
cdk5rap2
蛋白的
n
端存在一 个与
γ
微管蛋白环形
复合体（
γ
turc
）反应位点，c
端存在着与细胞周期蛋白依赖性激
酶调节亚基
1
的反应位点，
中间存在一些螺旋结构。
cdk5rap2
蛋白
与中心体功能相关，携带此基因的mrna
在人类及哺乳动物细胞中
广泛存在，
在神经系统中含量最高。
c dk5rap2
蛋白在海拉细胞周期
中被定位在中心体周围，其
n
端反应位点 在
γ
微管蛋白环形复合体
与中心体的结合过程中发挥作用。扰乱人类的
cdk 5rap2
蛋白功能
可导致
γ
微管蛋白无法定位在中心体上，抑制了微管成核 。从而形
成纺锤丝紊乱、星状体缺如的细胞模型
[32]
。
zhang
等
[33]
最近论
证了
cdk5rap2
蛋白参与纺锤体检测点调 控。
他们发现如果
cdk5rap2















































































蛋白功能缺陷可导致染色体分离障碍及纺锤体检测点蛋白减 少。
graser
论证了
cdk5rap2
蛋白还与染色质浓缩及中心粒旁体 蛋白形
成有关
[34]
。但通过观察发现，纺锤体形成障碍的果蝇模型中只表
现出了轻度的不对称有丝分裂而没有脑容量的缩小
[35]
。

3.4
cep152
（
mcph4
）
：
人类中心体蛋白
152
（
cep152
）
是由
cep152
基因编码，2010
年，
guernsey
等
[36]
通过对
3< br>例加拿大小头畸形
患者的基因研究发现
cep152
基因与
mcph4
基因相关，大胆提出
cep152
位于已报道的
mcph4
基因中。
mcph4
基因位于
15
号染色体
长臂
2
区
1
带
1
亚带上
（
15q21.1
）
，
长 度为
72835bp
，
最多编码
1710
个氨基酸序列
[3 7]
。人类
cep152
基因与果蝇的
asl
基因同源，
b lachon
等
[38]
利用动物细胞模型论证了果蝇的
asl
基因 与中心体
及鞭毛形成有关。
guernsey
等则在胚胎大鼠的脑细胞中发现了
cep152
表达，
这与其他的
mcph
基因表达区域相符，
他们 利用
rt-pcr
技术测定鼠
cep152
序列及长度。

3.5 aspm
（
mcph5
）
：人类异常纺锤体样小头畸形相 关蛋白基因
（
aspm
）全长为
62567bp
，其中开放编码框长 度为
10906bp
，编码
的蛋白质（
aspm
）包涵
34 77
个氨基酸。
aspm
的
n
末端包涵一个微
管结合区域< br>[12]
，一个钙调蛋白同源区（
ch
）
，以及
81
个与钙调蛋
白结合的异亮氨酸
-
谷氨酰胺基序（
iq
）
[3 9]
。其
c
末端暂未发现
可辨认的功能位点。
iq
基序的数 量在不同的哺乳动物中数目不同，
可能与进化过程中大脑皮层的增大相关
[40-41]
。
2006
年，
fish
等















































































在鼠模型中证明
aspm
蛋白 在有丝分裂过程中起到维持对称分裂的
作用，他们通过导入
sirna
技术阻遏细胞的
aspm
蛋白合成可以观
察到小鼠神经系统发育过程中不对称分裂的细胞比例增加[42]
。
paramasivam
发现
aspm
蛋白的
n
末端和
c
末端在有丝分裂中分别位
于纺锤体极和中间体内
[43 ]
。
aspm
在有丝分裂纺锤体功能实现及分
裂平面的定向上起重要作用[44]
。多种结论证明
aspm
基因的表达
与细胞增殖有关，在祖细胞 中表达最高，随着细胞分化进行逐渐下
调。而阻抑
aspm
蛋白的功能可抑制细胞的自 我更新及增殖能力
[45]
。较近的研究表明转化细胞和肿瘤细胞的
aspm
转录
rna
含量
增加而被放射治疗过的肿瘤细胞
aspm
表达降低，
aspm
表达的程度
与恶性胶质细胞瘤的增殖呈正相关
[46]
。< br>2010
年，
pulvers
等培育
出
2
个
aspm
基因突变的小鼠品系，他们通过观察小鼠的脑皮质解
剖特征来确定
aspm< br>基因的功能。在他们的试验中，可见
aspm
突变
小鼠的脑容量减少，虽然不及 人类小头畸形脑容量减少的程度，但
病理生理机制是一致的
[47]
。考虑
a spm
突变引起脑容量的减少与
哺乳动物自身脑容量的大小相关。同时，研究者还观察到
aspm
的
突变可影响雄性小鼠的生殖能力而不改变它们的交配频率。结合目
前的研 究结果不难推断，
aspm
的改变可能是通过影响了纺锤体的定
向功能，致使神经祖细 胞在增殖过程中出现非对称分裂，从而影响
了哺乳动物脑皮质发育
[44]
。

3.6 cenpj
（
mcph6
）
：

人类着丝粒蛋白
j
（
cenp j
）由
cenpj
基















































































因编码，
也被称为中心体
p4
，
1
相关蛋白
（
cpap
）
，
基因全长
40672bp
，
位于
13
号染色体长臂
1
区
2
带
2
亚带，含有
5187bp
长度开放读码
区，包含
17
个 外显子，共编码
1338
个氨基酸。
cenpj
基因在组织
中表达比 较广泛，在脑组织及脊髓中表达最高，主要表达位于神经
发育中额叶神经上皮细胞
[31]。
cenp
j
蛋白包含一个微管移动结构
域（
pn2-3）
，长度为
112
个氨基酸。
cenpj
蛋白在有丝分裂过程中
存在于中心体中，
细胞分裂前、
中期聚集在纺锤体极
[48]
。2006
年，
cho
等
[49]
观察到缺少
cenpj
蛋白可影响完整中心体的形成，出现
中心体紊乱及多级纺锤体。在体外实验中已证明缺少
cenpj
蛋白可
阻碍微管成核和解集
[50]
。
koyanag l
等
[51]
在实验中运用
sirna
阻
遏
cen pj
表达来增加多极纺锤体出现概率，实现分裂中止、细胞凋
亡。
2006
年 ，
basto
等
[52]
观察到尽管
dsas-4
敲除果蝇 能够存活
至成年，但协调能力、繁殖能力明显低下。显微镜下可见细胞中心
体缺失，因此推断< br>cenpj
在果蝇体内的同源基因是
dsas-4
。同时，
dsas- 4
基因突变的果蝇存在纤毛缺失、
存活率下降等问题
[53]
。
利< br>用荧光漂白恢复技术（
frap
）可以观察到
dsas-4
蛋白在一个 细胞
周期内被募集至中心体内一次，而且募集的时期为细胞器复制初
期，这特征也提示
dsas-4
蛋白在中心体复制过程中的重要作用
[54]
。

3.7 stil/sil
（
mcph7
）
：
2009< br>年，
kumar
等
[20]
报道了纯合型
stil
基 因突变在人类中可造成小头畸形，由此确立
mcph
第
7
个相















































































关基因的位置 。
stil
基因位于
1
号染色体断臂
3
区
3
带至
3
区
2
带
3
亚带之间（
1p33-p32. 3
）
。基因长度为
63018bp
，含有
5225bp
长< br>度的开放读码区
[55]
。全长包括
20
个基因外显子，编码蛋白包含
1287
个氨基酸残基。
stil
蛋白是一种细胞质基质蛋白，
大小 为
150
千道儿顿。目前对于该蛋白的功能尚未完全清楚，也未发现任何与
之同源的蛋 白家族或基序
[55]
。对
stil
蛋白的结构研究提示它存
在一个 细胞核定位信号区和一个类似于
tgf-
β
的
c
末端结构域
[56]
。
在发现
stil
基因与小头畸形的关系前，
学者们关注的 是
stil
基因重组与急性淋巴细胞白血病的关系
[57]
。
sti l
在整个细胞质中
均有表达，在核周区域浓度稍高。他在细胞开始分裂、细胞凋亡控
制 及中心体功能发挥等过程中起作用
[58]
。
stil
蛋白在有丝分裂初期被磷酸化，随即与肽酰
-
脯氨酸异构酶（
pin1
）反应，调节下游< br>一系列与有丝分裂相关的蛋白磷酸化
[59]
。在斑马鱼细胞和海拉细
胞研究中 可发现
stil
蛋白不仅在中心体复制及功能实现过程中起
作用，而且还参与了纺锤体 的构建。斑马鱼
sil
功能缺失突变模型
存在胚胎期的致命缺陷
[58]。在小鼠体内
sil mrna
在多种组织细
胞中都有表达，表达最活跃的区域为 骨髓、胸腺、脾脏、结肠和胃
部
[59]
。
sil
基因敲除的纯合子 小鼠于胚胎
7.5
～
8.5
天表现出多种
发育异常，
10. 5
天后死亡
[60]
。同时，他们还描述了
sil
突变小鼠
表现出体格减小、发育受限、中央神经管缺损、左右发育不对称、
细胞凋亡比例增大、繁殖率降低等特点 ，还伴有一些重要基因的表