药品审评中心关于高血压复方药物的几点考虑

2021年1月22日发(作者：黎锡福)
发布日期


20130318

栏目


化药药物评价
>>
临床安全性和有效性评价


标题


药品审评中心关于高血压复方药物的几点考虑


作者


药品审评中心


部门



正文内容



近来，不断有申请 人就高血压复方药物的开发征求我中心的意见。现将我中心的观点总结如下，以供参
考。


一、高血压疾病及其治疗背景


1
、高血压疾病


高血压目前已经成为严重影响人类健 康的重要疾病。其中由于高血压引发的脑卒中、心肌梗死、心力衰
竭及肾功能不全等严重并发症的致残、 致死率高，给患者个人、患者家庭和社会均带来沉重负担，并严重消
耗医疗和社会资源。目前，我国人群 高血压病患病率呈增长态势，据统计，我国高血压患者人数已达到
2.5
亿，成人高血压患病率 为
25%-30%
，每年心脑血管病死亡
350
万人，其中一半以上死亡与高 血压有关
[1]
。


我国高血压病不仅患病人数多，而 且知晓率、治疗率和控制率显著低于发达国家，呈现
“
三低
”
（分别为
30.2%
，
24.7%
，
6.1%
）特点，特别是经济文化发展 水平较低的农村或边远地区情况尤为严重，治疗患者的
血压达标率仅为
25%
[2]< br>。而其他国家，如日本、美国、德国等分别为
61%
，
53%
和
34%
[3]
。


为加强高血压病的防控工作，2012
年
5
月，卫生部，科技部等
15
部门印发《中国慢性病 防治工作规划
（
2012-2015
年）》
[4]
，该规划设定2015
年
35
岁以上成人血压知晓率
70%
，高血压规范管理 率达到
40%
，
管理人群血压控制率达到
60%
；
2012
年
10
月，国务院印发《卫生事业发展
“
十二五
”
规划》
[5]
，在
“
十二五时
期卫生事业发展指标
”
中再次提出，高血压患者的规范化管理率
≥40%
。


2
、目前的治疗手段


目前就化学药而言，高血压病的 有效治疗药物主要有六大类，分别是：钙拮抗剂、利尿剂，血管紧张素
转换酶抑制剂，血管紧张素受体抑 制剂、
β
-
受体阻滞剂，和
α
-
受体阻滞剂等。这些药物能 有效地降低血压，
同时也不同程度地存在一定的药物相关的不良反应。六类主要的抗高血压药物在国内已 均有广泛的供给和使
用，以满足临床的治疗需求。例如，钙拮抗剂类药物中的氨氯地平已有
12 8
个生产批准文号；硝苯地平更多
达
356
个；血管紧张素转换酶抑制剂中， 仅依那普利就有
34
个；血管紧张素受体阻滞剂中单替米沙坦就有
81
个；< br>β
-
受体阻滞剂中美托洛尔有
52
个批准文号之多，而缬沙坦氢氯噻嗪 的复方批准文号有
13
个。故，目
前我国高血压药物的市场供给量和种类是能够满足人 们治疗需求的。如何按照科学的诊疗原则，合理地使用
好目前已经有的抗高血压药物，最大程度地降低血 压而同时减少不良反应，提高个体和患病群体的整体治疗
效果是目前高血压治疗中的突出问题。


3
、高血压疾病的特点、治疗目标和理念


高血压的发病与遗传、饮食习惯、生活方式、社会等多方面的因素有关。高血压患者群体中，各个体的< br>发病原因不同、促使疾病进展和变化的主要影响因素不同、发病中伴随的心血管危险因素也各不相同。故，
高血压的患病人群是一非均质的患病人群，其治疗原则应遵循以下：


（
1
）早期诊断。


（
2
） 足够的个体化、有针对性治疗。治疗要在充分的个体危险因素和危险等级评估后，选择最有利于患
者个体 的降压药物和剂量。
各个患者在高血压的发生和发展过程中主要的影响因素不同；
同时，
伴随的血脂、
血糖，吸烟史等心血管危险因素不一；患者的肝肾功能状态不同；合并使用的药物也千差 万别；伴随的心脑
肾等靶器官损害的程度不同，这些因素使得高血压药物种类的选择和剂量必须充分的个 体化。


（
3
）
治疗过程中需不断调整治疗药 物的种类和剂量。
高血压初始治疗通常不能一次性使患者的血压达标，
这时需要医生针对患者的 反应程度及时调整药物种类或者剂量。另一方面，有的患者使用某些药物出现了难
以耐受的不良反应，这 时需要医生及时改变处方或者减低剂量。因此，治疗过程特别是初期，需要医生与患
者不断沟通，找到适 宜的个体化治疗方案。用固定处方和剂量一蹴而就的成功治疗，概率是较低的。


（
4
）个体治疗的最终目标要能降低主要心血管临床终点事件，群体防控的整体目标要 能有效地提升
“
三
率
”
，并能减少社会医疗的整体支出。要合理地使 用好目前已有的抗高血压药物，合理地降低血压并能同时减
少不良反应，就必须按照高血压的防控特点， 有针对性地采取措施。


二、高血压治疗中目前存在的主要问题


1
、来自患者的声音


部分高血 压患者使用的降压药物效果不好，不能满意控制血压，其可能的原因是患者并没有使用到真正
适合自己的 降压药。如果高血压患者在初次诊疗时没有得到系统的诊断和危险因素的分析，初次治疗后也没
有开展系 统地随访和治疗方案的调整，患者的主要危险因素在治疗过程中没有得到有效地管控，患者就难以
得到适 合自己的降压药物种类和最佳剂量。在治疗过程中，要么降压幅度不够，不能达到目标血压，要么出
现不 良反应，最终延误治疗，导致心血管终点事件的发生。


2
、来自医生的声音


医生在医疗实践中积极推行三级 预防策略，
这对减少高血压的发病率和降低高血压导致的心血管事件
（致
残、致死）发 挥了非常重要的作用。三级预防，一是要有效地减少病人的危险因素，防止高血压的发生；二
是要对于已 经发生血压升高的病人，积极控制血压和其他相关危险因素，预防心血管事件的发生；三是要对
于已经发 生过心肌梗死，卒中等重要事件的病人，防止再次发生和降低死亡率。但海量的高血压患病人群和
有限的 医疗资源之间的矛盾，致使无论是在个体中开展精细化的治疗，还是在群体中实现有效控制
“
三 率
”
，
都面临着巨大的挑战。


3
、制药界


近几十年来，制药界不断推出的新的降压 药品（主要包括六大类的单药和组合的复方），在平稳控制血
压，降低心血管事件，延长患者生命中有着 非常积极的贡献。但近十年来在高血压治疗领域药物的创新，缺
少里程碑的突破性进展。专利，市场竞争 等多种因素促使着制药界寻找新的突破方向。在这样的背景下，把
已经上市的六大类单药组合后做成不同 的复方成为高血压市场药物研发的热点。但新开发的复方，仅仅是在
已有的高血压药物队列中增加了一个
“
选项
”
，还是根据高血压个体治疗和群体防控的原则，实现了对个体终点事件和群体
“
三率
”
的有效控制？！


4
、高血压复方药物的历史过程


高血压复方药物在我 国的高血压病防控历史过程中发挥了非常重要的作用，在过去的相当一段时间里，
由于我国处在缺医少药 的年代，复方高血压药物在控制高血压患者的血压水平上是有着历史性作用的。随着
生物医学和药学的发 展，越来越多的新的靶点清晰的降压药问世，从本文所附的附录中，可以看出，无论是
单方还是复方，在 六大类的抗高血压药物中，都有了充分的药物种类和供给。但要把这些已有的降压药再重
新按照排列组合 的方式进行复方的开发，或者引入其他国家在开发过程中形成的差异处方，与当前高血压治
疗过程中个体 终点事件和群体
“
三率
”
的防控是不相适应的。


三、联合治疗和固定剂量复方


1
、联合治疗和复方的关系


联合治疗是组合不同种类 的药物对疾病进行治疗，以达到疗效更好、安全性更佳之目的。由于不同的药
物组合，可以从不同的疾病 靶点上发挥作用，他们可能起到疗效协同或者相加的作用，也可能一种药物拮抗
另一种药物的不良反应。 联合治疗需要医生根据临床研究的证据，个人经验，对具体的患者病情进行准确判
断，个体化地展开治疗 。同时，治疗过程当中还要依据患者的治疗反应，不断调整药物的种类和剂量。


联合治疗，存在自由的联合治疗和固定剂量的联合治疗。复方是固定药物种类和剂量的联合治疗。与自< br>由的联合治疗比较，
突出的优点是改善患者的依从性，
其主要的不足是药物种类、
药物剂量的调整上欠灵活。


2
、以提高依从性为目的，开发复方药物的主要情况


由于复方存在改善依从性的明显优势，同时不可避免地带来剂量调整欠灵活的不足，因此复方往往在治
疗 方案较为固化，依从性严重影响疗效和安全性的疾病中得以推崇。例如在一些疾病的治疗中，病人需要同
时服用多种药物进行联合治疗，这些药物的服药时间分布在特定的时间或周期内，而且这些药物需要一天多
次使用，更为严重的是，一次或者少数几次的漏服就会导致耐药或者治疗效果大幅下降的后果（如抗结核和HIV
类药品），这使得服药的依从性成为治疗中必须要解决的重要问题。在这些情况下的固定剂量 复方对于
保证疗效，实现治疗方案的依从性是十分重要的。


但 对于个体化治疗要求较高，治疗过程当中需要不断调整剂量，偶尔漏服不会导致治疗效果出现明显下
降的 疾病，则复方治疗的必要性就没有如此迫切。


3
、以改善患者的临床终点为目标，开发复方药物的主要情况


如果两种药物在疾病的治疗过程当中，
多数情况都需要
“
捆绑
”在一起，
而联合治疗与单药治疗比较，
能用
前瞻性的临床试验证明在临床的重要终 点上带来突破性的获益，此时复方的开发也会变得意义重大。例如在
我国
75%
的高血 压病人伴随有同型半胱氨酸的升高，
流行病学的资料显示高血压和高同型半胱氨酸协同增加
脑卒 中的发生风险，在中国开展的脑卒中一级预防研究（
China Stroke Primary Prevention Trial
；
CSPPT
）
[6]
,
纳入
15000
例高血压患者，
随访
5
年，
随机分组比较 依拉普利单药治疗和依拉普利联合叶酸治疗对于脑卒
中的影响。像这种多数情况需要联合用药，有临床终 点获益的流行病学证据，大规模临床试验对于临床终点
可能存在突破性贡献的联合用药转化成复方的标准 治疗后，
给患者和公共卫生带来的获益将是十分有意义的。


4
、以提高药物安全性为目标，开发复方药物的主要情况

在高血压复方药物中，血管紧张素转换酶抑制剂和利尿剂组成的复方是最经典的复方之一。血管紧张素
转换酶抑制剂可能带来血钾升高的不良反应，而噻嗪类利尿剂可以明显地减少这种不良反应的发生，同时两