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人乳头瘤病毒及其感染免疫研究进展

作者:陕西保健网
来源:http://www.xapfxb.com/yuer
更新日期:2021-01-22 07:29

怀孕三个月肚子疼-

2021年1月22日发(作者:郎平)
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人乳头瘤病毒及其感染免疫研究进展


(作者
:___________
单位
: ___________
邮编
: ___________





【关键词】

人乳头瘤病毒;

感染免疫;

转化机制;

综述



人乳头瘤病毒(
human
papilloma
vivus,HPV)持续性感染是造
成临床上尖锐湿疣复发或宫颈癌发生的原因,
机体针对
HPV< br>难以建立
起有效的免疫反应,尤其是
HPV
感染后局部细胞免疫功能低下是HPV
持续性感染的根本原因所在。以下就
HPV
一般概况、
HPV对宿主皮肤
黏膜组织侵袭感染过程和宿主细胞的免疫应答反应进行综述。

1 HPV
概况

1.1 HPV
基因结构及功能

HPV
属乳多空病毒科乳头瘤病毒属,为环状双链
DNA
病毒,与组蛋
白结合构成 核体,呈二十面体对称,成熟毒粒由蛋白壳粒组成,无类
脂质包膜,直径
45

55
nm
,相对分子质量(
Mr
)约为
5
×
1 06
,其基
因组由长度
7.2

8.0
kb
的 双链闭环
DNA
组成。
HPV
基因组一个共同
的特点是所有主要的开 放读码框架
(open read frames, ORF)
均由
1

DNA
链编码和转录,其早期和晚期信使的产生需要散在 的转录和
加工信号

1


HPV
基因的主要
ORF
均由同一条
DNA
链所编码
,
而且
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可能共有
1
个启动子
,
分早期区、晚期区和长控制区
3个功能区。早
期区含有
8

ORFs
或基因
,
约占
4 000 bp,
其编码产物依次为
E6< br>、
E7

E1

E8

E2
E4

E3

E5
。这些基因产物分别涉及病毒
DNA

复制、转录控制和诱导宿主细胞发生转化等功能。其中
E2

E6

E7
是病毒癌基因,
E6

E7
编码蛋白可调控 病毒生长与繁殖,参与调节
L
基因转录;
E2
充当
E6
和< br>E7
的阻遏物。
E1
是病毒复制编码蛋白,
可能为
DNA聚合酶功能调节蛋白,
可使病毒增殖。
E6
与抑癌基因
p53
的 灭活密切相关,
E7
可以与
pRB
结合引起转录因子
E2F
的释放,影
响有丝分裂和细胞周期有关基因的表达,
E6

E7
有协 同作用[
2


晚期区也称
L
区,约
3 000 bp,
位于
53

89
基因图单位之间,与早
期区转录方向 一致,编码
2
个结构蛋白,即主要衣壳蛋白
L1
和次要
衣壳蛋白L2

L1
是主要的种特异性抗原,
L2
是型特异性抗原,L1

L1/L2
在真核细胞内能组装成病毒样颗粒(
VLP

。长控制区即非编码

,
位于
L
区末端和早期区起始端之间
,
长约
1 000 bp,
包含
DNA
复制
起始、 增强元件和转录增强序列[
3



1.2 HPV
分型以及与疾病的关系

HPV
宿主细胞谱窄
,
只 在终末分化的皮肤或黏膜上皮细胞内生长。由
于其宿主细胞的特殊性,即终末分化的上皮细胞不能再分裂 ,使得
HPV
不能在体外培养。因此
,
不能通过分离病毒来确定型别。迄今为
止已发现
HPV

100
多种型别,
且对其鉴定的数目仍在 不断增加。

前新的分类标准是
:
在晚期基因、早期基因和上游调节区
(
即长控制

)
与已 知型别基因的同源性小于
90%
为新型别;
同源性在
90%

98%
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之间为亚型;同源性98%
则为变异株或多态性[
4




通常依据
HPV
与人类皮肤和黏膜良性和恶性肿瘤的关系
,
将其分 为
低危型和高危型。低危型包括
HPV6

11

40
42

43

44

54

61

70

72

81
等,高危型包括
HPV16

18

31

33

35

39

45

51

52
、< br>56

58

59

68

73< br>和
82
等。
HPV
感染与很多疾病的发生有关,

H PV6

11

42

43
型等低危型主要与生殖 道或皮肤疣如寻常疣、
扁平疣及脂溢性角化、鲍温样丘疹病等有关。
HPV16
18

31

33

高危型主要与宫颈上皮内瘤样病变 (
cervical intraepithelial
neoplasia
CIN
)和宫颈鳞状细胞癌等病变有关[
5

。生殖道是
HPV
感染最常见的部位之一,
各型
HPV
引起生殖道的亚临床感染是极其相
似的。越来越多的文献报道
HPV
的感染与头颈部鳞癌和呼吸道鳞癌
,
如 扁桃体癌、鼻咽癌和肺癌等有关[
6



2 HPV
感染和转化的机制

HPV
是严格嗜上皮病毒,一般认为,
HPV
是经黏膜、皮肤的擦伤或微
小伤口进入鳞状上皮基底细胞层的,
病毒感染的发生 很可能是由于在
伤口愈合过程中激活了细胞分裂所致。侵入上皮后,
DNA
在基底层细
胞中复制,
随着基底细胞的分化成熟向表层移动,
细胞内病毒衣壳蛋
白表达并 包装病毒
DNA
形成完整的病毒颗粒,
修饰后可释放到上皮表
面,经密切接触 可传与他人或从角化层表面脱落播散到周围环境中。
病毒感染持续时间与
HPV
类型及 机体因素有关。
宿主对感染的反应在
各型
HPV
中相同,通常生殖道细胞是在 感染
HPV

3
个月出现病灶,
而其它部位则一般是在感染后
3
周至
8
个月之间。一些观察认为潜
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伏期无法估计,
有些病变是在感染
HPV
数年后才出现。
检查疣内的所有细胞发现往往含有同一种型别的
HPV
基因,
提示乳头瘤是从感染的
单 个基底细胞增生而来[
7

。各种鳞状上皮
(
包括皮肤角质层、无角
化黏膜
)
都易于感染,在鼻黏膜、喉黏膜和子宫颈黏膜及在愈合伤口
边缘区的 柱状上皮和鳞状上皮移行区带处,
是嗜黏膜型乳头瘤病毒最
敏感的地方。可以分裂的基底层细胞 很可能是病毒
DNA
的贮存处,
带有病毒
DNA
的上皮细胞也可以 不出现任何临床表现而呈潜伏状态。


感染
HPV
后有
3
种可能的结局
:

1

HPV
基因组可能成为稳定 的非
整合状态的附加体潜伏在宿主内
,
没有明显的临床症状及形态学变
化。< br>(
2
)大量繁殖的
HPV
导致活动性感染
,
进而诱发 鳞状上皮增殖
,
转变为良性肿瘤
(
如疣和乳头瘤
)


3

HPV
基因组整合到宿主染色体
的高危区
,干扰了对高度致癌病毒癌基因的控制,从而引起各种肿瘤

8



HPV
型别与不同的病变有关。尖锐湿疣和轻度非典型增生与
6

11
型有关,而重度非典型增生和恶性病变则与
16

18
型有关。在恶
性病变中
HPV
基因组通常不以附加体
(
即 游离
)
的形式存在
,
而是整合
到宿主细胞基因组中
,

80%
的宫颈癌有
HPV
基因组的整合。
E2
基因是最明显的整合位点。正常状态下
,E2
基因产物的功能是转录调节
,
一 旦整合
,E2
正常的功能被阻断
,
这似乎是病毒致癌基因起作用的关
键所在。所有肿瘤均含有并表达
E6

E7 ,
丧失
E2
调 节的结果导致

E6

E7
癌蛋白的过度表达[
2



E6
结合并降解
p53
是细胞转化的关键,
E6
蛋白的
N
端及锌指Ⅰ区

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