第一节 胎儿疾病的产前诊断

2021年1月22日发(作者：孙润华)
第一节


胎儿疾病的产前诊断


产前诊 断又称为宫内诊断，
是指胎儿先天性疾病在妊娠期就获得诊断的方法，
是细胞遗
传性、 分子遗传性、生物化学以及影像学等技术的综合的一门新兴学科。
50
年代中期，羊
膜 腔穿刺技术首次用于胎儿性别鉴定和
Rh
溶血的诊断。
60
年代放射影像技术 用于临床诊断
胎儿骨骼发育畸形和某些特殊的软组织疾病
(
如胎儿水肿
)。
70
年代超声影像技术问世，可
以诊断更复杂的胎儿结构畸形，
并可引 导不同途径的胎儿组织活检，
而且避免了放射线的损
伤作用。
80
年代以来， 早期妊娠绒毛活检及胎儿宫内取血的广泛应用及分子生物学的日益
发展，使产前诊断得到了突破性的飞跃 。进入
90
年代，随着医学伦理学和医学生物技术的
不断完善，更早期、更安全、更准 确、更成熟的产前诊断方法不断应用于临床，已进入不断
推广的临床应用阶段，并已展现出广阔的前景。


胎儿先天性疾病是指胎儿出生前就存在的疾病，
可分为先天性结构 异常
(
畸形
)
和功能异
常两大类。
根据先天性疾病的病因可 分为遗传和变异两大类。
下面介绍与先天性疾病有关的
几个概念：①异常：不同于正常的结构和 功能特点。②综合征：可辨别的结构缺陷系列，并
且在某些患者存在类似的病史，
因此可以诊断 和分类。
③序列：
由于妊娠早期某一事件引起
的缺陷系列。④相关：许多缺陷往往同时 存在，但不是真正的综合征。⑤畸形：异常发育造
成的形态缺陷。
⑥发育中断：由于外因阻断或 干预正常发育引起的形态缺陷。⑦缺陷：
由机
械性的外力造成的结构、形态和位置的异常。
一、产前诊断的范畴和指征

（一）产前诊断的范畴

目前能进行产前诊断的疾病有以下几类：

1.
染色体病

染色体病是导致新生儿出生缺陷最多的一类遗传学疾病。
目前发现的染色
体病有
600
多种，其中最常见的有
60
多种，绝大多数染色体病在妊娠早期即死胎流产而 被
淘汰，
总的自然淘汰率为
94
％，
仅
6
％的染色 体异常胎儿可维持宫内生存到胎儿成熟。
在新
生儿中约有
0.5
％患有染色体 病，目前对先天性染色体疾病尚无有效的治疗方法，因此，目
前主要的处理原则是争取早期诊断，
及时终止妊娠，
达到优生优育的目的。
染色体异常包括
染色体数目异常和结构异常两 类。染色体数目异常包括整倍体
(
如多出一倍体、二倍体、或
三倍体等
)和非整倍体
(
如
21
三体、
18
三体、
13< br>三体等、
47
，
XXX
综合征、
45X
综合征等)
；
结构异常包括染色体部分缺失、易位、倒位、环形染色体等。

2.
单基因遗传病

许多遗传病的染色体外观正常，
但染色体上的基因发生 突变，
由单个
基因突变引起的疾病叫单基因病。
其遗传方式遵循孟德尔法则，
遗传方式可分为常染色体显
性遗传、常染色体隐性遗传、性连锁显性或隐性遗传等。

3.
多基因遗传

很多常见的先天性畸形如无脑儿、脊柱裂、唇腭裂、
先天 性心脏病、
髋
关节脱臼等都是多基因遗传病，是许多基因和环境因素的相互作用的结果。其遗传 特点有：
①畸形显示从轻到重的连续过程，病情越重，
说明有越多的基因缺陷。
②常有 性别差异，如
足内翻多见于男性，腭裂多见于女性。③与单基因不一致，多基因遗传有累加效应。

4.
各种环境致畸因素所致的畸形

①生物致畸因子：
主要为
TORCH
感染。
最为著名的为
风疹病毒，
其他的有弓形体 、巨细胞病毒
(CMV)
、单纯疱疹病毒、以及其他病原体
(
如人类乳
头状病毒、细小病毒、乙肝病毒等
)
一组不同来源的病原体，是引起胎儿宫内感染和新生儿< br>出生缺陷的重要原因，
我们称之为
TORCH
。
TORCH
病原体主要通过胎盘循环引起母儿之间的
垂直传播，此外也可经孕妇的生殖道上行扩散。孕妇感染
TORCH
后往往无明显的临床症状，
但胎儿感染后导致严重的后遗症。
多表现为一 组胎儿中枢神经系统受损为主，
多系统、
多脏
器受累的临床症侯群，包括小头畸形、脑 积水、迟发性神经系统障碍、耳聋、白内障、视网
膜络膜炎、先天性心脏病、肝脾肿大、骨髓抑制和胎儿 发育迟缓等，该症候群称为
TORCH
综合征。②非生物致畸因子：在胚胎发育时期，某些理化 因素亦可导致胎儿畸形。
如高温可
致神经外胚层细胞发育障碍甚至死亡而形成无脑儿。另外，细 胞毒、化学物质、致畸药物、
噪音、射线、吸烟、酗酒等均可导致胎儿先天性畸形的发生。

（二）产前诊断指征

产前诊断适应的对象主要有以下几种情况：

1.
高龄孕妇

随着孕妇年龄增加，染色体畸形的发病率呈指数升 高。其中
2l
三体的发
病率升高尤为突出。
35
岁以下时
2 l
三体的发病率为
0.15
％，
35
岁以上的孕妇为
l％～％，
40
岁以上者为
3
％～
4
％。
因此年 龄在
35
岁以上的孕妇称之为高龄产妇，
是胎儿先天性疾病
的高危人群。
2.
曾经生育过染色体异常患儿史

凡生育过染色体异常患 儿的母亲，
再次妊娠发生染色
体异常的概率为
1/60
，比正常孕妇大
10
倍以上。

3.
夫妇之一是染色体平衡易位携带者或倒位者
2
％～
3
％先天 性愚型为平衡易位者，
该
患者出生先天性愚型的概率为
33
％，
但实 际上父亲为平衡易位出生患儿的风险为
2
％～
3
％，
母亲为平衡易位 者的后代患病的风险为
10
％。实际数字比理论数字低的可能原因是某些异
常配子不能 存活。

4.
曾经生育过神经管缺损儿的孕妇

神经管缺 损是最常见的先天性疾病之一，
可分为无
脑儿和脊柱裂两大类。生育过无脑儿的孕妇，再次妊娠 发生无脑儿的风险可增加到
2
％～
5
％，生育过
2
胎无脑儿 的孕妇，再次生育无脑儿的概率为
10
％～
20
％。

5.
有脆
X
综合征家系的孕妇

脆
X
综合征是< br>X
连锁的智力低下综合征中发病率最高的一
种。它与
X
染色体上的脆点 有连锁关系。

6.
夫妇中有一方有单基因遗传病的家族史，
或夫妇 之一为单基因遗传病患者，
或者生育
过单基因病患儿的孕妇，根据孟德尔法则可以评估生育患儿 的风险。

7.
曾有不明原因的自然流产史、胎儿畸形史、死胎、死产和新生儿死亡史的孕妇。

8.
孕妇有致畸因素的接触史

如
TORCH
感染史，射线、超声 、致畸的化学物质、
药物等
接触史等，均能使胎儿畸形的发生率升高。

二、产前诊断的方法


根据产前诊断的原理其方法可分为遗传学诊断 和先天性疾病的结构和功能诊断两大类。
遗传学的产前诊断是通过各种手段获取胎儿细胞，从染色体、基 因等方面了解其遗传特性，
从而诊断其疾病，
如何获取胎儿染色体和如何对染色体进行检查是产 前遗传学诊断的两个关
键步骤。
先天性疾病的结构和功能诊断是根据先天性疾病临床特点
(
结构或功能异常
)
，
通过
影像学和血生化检查获得诊断的目的。

（一）
获取胎儿细胞的方法

胎儿在完全封闭的羊膜腔内生存，
人类要在安全的前提下
方便地获得胎儿遗传物质有一定的困难。
随着技术的进步，目前形成了许多在胎儿发育的不
同时期获取胎儿遗传物质的方法。

1.
胚胎植入前诊断

目前多采用宫腔灌洗或体外受精的方法获取胚胎。前者在受精 后
90
～
120
小时灌洗宫腔来获取胚胎，该方法虽然方便，但成功率低。后 者常在腹腔镜或超声
引导下行卵泡穿刺取卵。
在体外受精过程中，
我们可以通过机体活 检、
卵裂球活检和胚泡活
检等微活检技术进行产前诊断。


（
1
）
卵细胞第一次有丝分裂

出生初级卵母细胞和第一 极体，
胎儿的形成不需要极体，
而极体有与卵细胞相同的遗传物质。
可以应用
PCR
的方法分析极体的基因来推断卵细胞的基
因型。其缺点是不能分析父源性的等位基因。< br>

（
2
）
卵裂球活检

在受精卵 分裂成
4
～
8
个细胞的卵裂球时期，
先用酸性溶液在透明带
上钻孔，然后用微穿刺针吸取单个细胞，进行染色体和基因分析。


（
3
）胚泡活检

该方法采用显微机械和化学的方法在胚泡期于内 细胞团的对侧的胚透
明带上开口，在
24
小时内使卵裂球从切口膨出。用这种方法可以 从
100
个左右的胚泡中获
取仅
10
个的细胞团。该方法虽然可获取 较多的细胞，但胚胎的成活率和种植的成功率受到
影响。

2.
绒毛活检技术
(CVS)
由于绒毛组织位于胚囊之外，且有胚胎相同的遗传物 质，故早
孕期绒毛活检是产前诊断重要的组织来源。
绒毛活检可采用经宫颈、
经腹部和 经阴道窟窿三
种途径。
活检时间可在妊娠
9
～
12
周。小于妊娠
9
周的胎盘太薄，
超声很难把胎盘中的绒毛
和蜕膜区分开来，不 易获得绒毛组织；大于妊娠
12
周后胚胎发育迅速，经宫颈途径穿刺较
困难，
且随着孕龄的增大，羊水量增多，
可以用羊水穿刺的方法取代绒毛活检。关于绒毛活
检的安全性 问题一直有争论。一般认为绒毛穿刺有诱导流产的可能，但不会超过
l
％；有人
报道早 期绒毛穿刺可导致胎儿肢体畸形，但亦有人认为绒毛穿刺不会导致胎儿肢体发育障
碍。
通过绒毛 活检获得的细胞可以根据产前诊断的需要行染色体、
基因或酶代谢的检查。
绒
毛细胞制 备染色体可采用直接法和绒毛培养法。
直接法是利用具有分裂活性并可产生原位分
裂相的细胞滋 养层细胞制备染色体。
制备后无需细胞培养或仅经过几小时短期培养后即行染
色体制片分析。< br>该方法具有快速、
避免母体细胞污染的特点，
但分裂指数低、
染色体形态差，< br>并可出现滋养细胞层细胞核型与胎儿细胞核型不符的现象，亦称为胎盘局限性嵌合体
(CPM)< br>现象。发生率约为
2
％～
3
％，从而使临床应用受到一定限制。培养法 通过酶解法将绒毛胚
外中胚层的间质细胞分解，使滋养细胞为单细胞悬液之后，在培养瓶内建立单层细胞 培养，
一般经
6
～
10
天培养后即可获得足够数量的有效细胞。培养法获得的细胞的染色体形态优于
直接法，
并且培养法所得的细胞均为绒毛内胚层胚外中 胚层组织，
其出现胎盘局限性嵌合体
现象明显少于直接法。该法的缺点是易被母体细胞污染。< br>
3.
羊膜腔穿刺技术

羊水穿刺术是最常见的产前诊断技 术。早在
50
年代首先应用临床
诊断
Rh
溶血性疾病和胎儿性别的鉴 定。
60
年代开始，羊水穿刺术作为产前诊断的重要手段
广泛应用于临床。
羊 水内含有不同类型的组织细胞，
其中主要有胎儿肾细胞和胎儿上皮细胞。
羊水细胞培养中成活的 细胞以细胞群落自然生长，
细胞呈上皮样或成纤维样。
羊水量随孕周
而增加，妊娠36
周时羊水量最多，约
1000ml
，随后稍有减少。在妊娠
15～
16
周时子宫出
盆腔，羊水量约
180
～
200ml
，且羊水中存活细胞比例高，是羊水穿刺最佳时期，羊水穿刺
量可达
20ml
。近年来，有人提出于妊娠
9
～
13
周就可行羊水穿刺术，穿刺抽取的羊水量 可
根据孕周确定，
一般认为妊娠
10
周之前安全的吸取量为
5ml< br>，
妊娠
10
周以后为
10ml
。
在羊
水穿刺 前进行认真仔细的超声检查，
确定胎盘位置、羊水量，
全面了解胎儿胎盘的情况，穿
刺 针避开胎盘和胎儿。羊水穿刺术是一种十分安全的产前诊断方法，相关的流产率约为
0.5
％。

4.
经皮脐血穿刺技术

其主要用途有：①快速核型分 析：胎儿血细胞培养
48
小时后即
可进行染色体核型分析。
②胎儿宫内感染的 诊断：
通过胎儿血清特异性抗体
IgM
抗体测定可
对
TORCH病原体感染进行宫内诊断，由于胎儿的免疫系统在妊娠
20
周后完善，因此胎儿抗
体检测在妊娠
22
周后才有效。另外可以通过
PCR
等方法诊断，该方法不受 孕周限制。③胎
儿血液系统疾病的产前诊断：如溶血性贫血、
自身免疫性血小板减少性紫癜、血 友病、
地中
海贫血等。
④可以对胎儿各种贫血进行宫内输血治疗。
首先在B
超定位胎盘、
胎儿及脐带的
位置，
确定穿刺点，
最常见的穿刺 点为脐带入胎盘根部
2cm
处，此处位置相对固定，易于穿
刺。在
B
超引导下，在消毒无菌的环境下用
22
号穿刺针经母体腹壁及子宫壁后刺入脐血管
后， 抽取胎儿血约
6
～
8ml
，对胎儿循环无明显影响，可重复进行，且安全性较 好。


5.
胎儿镜

胎儿镜是一种双套管光纤内 镜，
局麻下经腹壁插入羊膜腔内直接观察胎儿外
形及体表结构。
最早用于诊断胎儿神经 管畸形，
目前亦可以进行脐血采样及胎儿组织活检
(
皮
肤、肝脏等
)
来诊断胎儿染色体疾病、溶血性疾病、血红蛋白病以及先天性代谢性疾病等。
同时也可以应用该 技术对胎儿溶血性疾病进行宫内输血治疗以及简单的胎儿外科处理。
胎儿
镜检查的最佳时间是妊 娠
17
～
20
周。
随着胎儿镜技术的不断改进，
与之相关的 流产率从
10
％