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ACOGSMFM实践指南:遗传性疾病的产前诊断

作者:陕西保健网
来源:http://www.xapfxb.com/yuer
更新日期:2021-01-22 06:04

人流后饮食-

2021年1月22日发(作者:虞兆年)
.
ACOG/SMFM
实践指南:
遗传性疾病的产
前诊断

译者
:刘兴会

周密

陈锰




单位
:四川大学华西第二医院

产科



产前基因诊断性检测的目的是尽可能在最大程度上确定胎儿是否存在特定的遗
传性疾 病或基因异常。
相比之下,
产前基因筛查的目的是评估患者其胎儿患遗传
性疾病的风险 是否增加。最初产前基因检测主要用于唐氏综合征(
21
三体综合
征)
但现在它能检测更为广泛的遗传性疾病。
虽然必须进行羊水穿刺或绒毛膜
活检(
C VS
)以明确诊断大多数遗传病,但在某些情况下,胎儿超声显像、超声
心动图或核磁共振成像 可能诊断特定的胎儿结构畸形并提示可能存在的潜在基
因异常。




产前基因检测的目的是发现可能会影响孕妇、
胎儿或新生儿的健康问题,
同 时为
患者及其妇产科医师或其他产科保健者提供足够的信息以对妊娠管理做出足够
充分知情的决 定。
产前基因检测不能确定所有的胎儿畸形或问题,
并且任何检测
都应该注重单个患者 的风险、
生育目标以及意愿。
患者了解所有产前筛查和诊断

.
性 检测的益处和局限性是很必要的,
包括能被检测方法发现以及那些不能被发现
的基因异常。同样重要的是患者应当意识到许多遗传性疾病有着不同的临床表现
或表型,
以及基因检测的 结果无法预测所有的结局。
产前基因检测有很多益处包
括:
当结果正常时使患者安心、
识别那些产前治疗可以获益的疾病、
通过确保合
适的分娩地点和患病婴儿之必需护理人 员以获得最佳新生儿结局,
以及指导终止
妊娠的时机。




本实践指南的目的是综述目前产前基因诊断性检测的现状及支持其应用的证据。
关于 胎儿非整倍体筛查的相关信息参考
163
号文件:胎儿非整倍体筛查。




背景




胎儿遗传性疾病是指由 基因组的差异引起的结构或功能的异常,
不同于那些主要
由环境或其他不良因素引起的疾病。现 在越加认识到这些区别并不总是明确的。
遗传易感性可能使人更易受环境的影响,
同时一些基因 异常可能只在特定的环境
条件或情况下出现症状或显性。
一些疾病有表观遗传基础,
即 依赖于双亲来源或
其他有影响的基因修饰可以激活或沉默基因。
现在愈加发现遗传和遗传学的复 杂
性以及当前对它们的认识是不完善的。
因此产前诊断可能很复杂,
基于产前基因
.
检测的结果并不总能预测临床结局。
此外产前诊断性检测只能用于一些而不 是全
部的遗传病。




一般而言,
染色体异常 和单基因疾病可以通过分析胎儿组织而确定。
这些异常情
况是产前诊断性检测最主要的目标。妊 娠发生染色体异常相对常见。大约
150
例活产中有
1
例涉及某种类型的染色 体异常,
导致胎儿或新生儿表型异常。
染色
体异常在早孕期更常见;
大约三分 之二的隐秘性自然流产
(比如无意识妊娠的早
期胚胎死亡)、一半早孕期确定的流产以及
5%
的死产是由细胞遗传学异常导致
的。估计有
5-7%
的婴儿和儿童死亡 是染色体异常的结果。染色体异常在多发流
产和胎儿结构畸形的情况下也更常见。




染色体异常包括染色体数目或结构的异常。
非整倍体是最常见的染色体数 目异常,
即有一条或多条染色体的增加或缺失。
也可能是一套或多套染色体的增加
(如 三
倍体或四倍体)

染色体数目异常可以是嵌合型的,
即意味着并不是所有的 细胞
系都存在染色体数目异常。




除了染色体数目异 常,
染色体结构异常如缺失、
重复、
易位和其他重排也会发生。
虽然并不是所 有的缺失和重复都是病理性的,
但一些大的缺失或重复则很容易被
核型分析发现;
而其 他小的微缺失或重复只能通过染色体微阵列、
荧光原位杂交

.
技术(FISH
)或其他特定的方法检测。在有些情况下染色体发生平衡易位,即
正常基因组的内 容被保留但发生重排。
有时易位或其他重排可能导致染色体片段
的整个复制或丢失。
尽 管染色体平衡易位可能导致复发性流产或使后代基因异常
的风险增加,
但其表型通常是正常的,
特别是当这种易位由是遗传导致时。
而一
些丢失遗传物质的易位则可能有重要的临床意 义,
尤其是当易位是由新的突变引
起而非遗传于双亲。




与大的重排相比,
有些遗传性疾病则是由单基因突变导致的。
完全由单基因 异常
引起的疾病相对少见。
许多单基因疾病的表型被基因修饰或外加基因组合的独立
作 用所影响,
通常还与环境相关。
单基因疾病包括镰刀状细胞贫血症、
囊性纤维
化、血友病、
Tay

Sachs
病等。如果单基因疾病已被确诊且影响家系 的特定突变
也已确认,则胎儿细胞的靶向基因检测可以发现此种单基因疾病。




单独的出生结构缺陷比染色体异常更常见,
如先天性心脏缺陷、
神经管缺陷以及
面裂。这些特征通常是由多基因与环境因素共同作用所决定并且为单独存在的
( 与遗传综合征或基因诊断无关)

但由于遗传因素的存在,
相比一般人群先天
性畸形更常发生于那些患遗传病的家系中。
单独的先天结构畸形是由遗传和环境
因素之间复杂的 相互作用所引起,因此产前诊断性基因检测特定的
DNA
往往不
可行,相反其常由超声 或其他成像技术来诊断。





.
虽然大部 分基因都在核基因组中编码,
但线粒体有自身独立的基因组。
所有的线
粒体都是母系遗 传,来自于卵母细胞的细胞质。线粒体
DNA
可以发生突变并引
起疾病。
因为 线粒体是有氧代谢所必需的,
所以线粒体疾病通常影响能量需求高
的组织如中枢神经系统、心脏和肌肉。
因为线粒体异常的数目不同且与预测表型
之间的关系也具有多样性,
所以线粒体疾病的产前诊断可能很复杂,
临床结局很
难预测。




产前诊断的实验室技术




几种实验室技术 可用于产前诊断检测胎儿样本。
每种检测提供的信息不同,
检测
方法的选择取决于相关 异常以及患者的意愿。




产前诊断性检测的主要指征为诊断胎 儿染色体异常。
传统核型分析检测的细胞最
主要来自羊水穿刺或
CVS
。这种 方法适用于所有非整倍体的鉴定,包括三体综
合征、
45,X

Turner
综合征),其他性染色体非整倍体如
47,XXY

Klinefelter
综合症)
以及大的重组。
如果嵌合型没有出现在所检测胎儿特定的细胞系中,

型分析则可能无法发现嵌合体胎儿。
因为核型分析需要细胞培养分裂中期的细胞,
故 常在取样
7-14
天后才得到结果。
来源于
CVS
或羊水穿刺的细胞 培养失败罕见,

.
但获取于死产或死胎的细胞则更常发生。核型分析非整倍体诊断 的准确率大于
99%
,同时检测的染色体异常大于
5-10
百万个碱基。



荧光原位杂交分析使用荧光标记的探针检测特定的染色体或染色 体区段以确定
样本中相应染色体区段出现的数量。
荧光原位杂交技术可以使用羊水穿刺或
CVS
收集的非培养细胞,并提供常见的非整倍体评估。
FISH
的结果比常规核型 分析
更快,通常在
2
天以内。最常见的
FISH
检测板是
1 3

18

21

X
以及
Y
染色
体的筛查。也有检测其他染色体异常如
22q11.2
缺失综合征的探针,但须特别要
求。
如有需要,
荧光原位杂交也可在培养细胞的分裂中期进行以评估特定的基因
微缺失或重复。虽然检测板中那些染色体的
FISH
结果已被证明是准确的,但它
只 是一种筛查方式。假阳性和假阴性的
FISH
结果已有报道,且异常的
FISH

果不具有诊断性。
因此基于
FISH
信息的临床决策应至少包括以下一项 其他结果:
验证性常规分裂中期染色体分析、
染色体微阵列或一致的临床信息
(如异常 超声
发现、唐氏综合征或
18
三体综合征阳性筛查结果)




染色体微阵列分析是一种可以确定主要染色体非整倍体以及常规核型分析不能检测的亚微观变化的技术。
重复或缺失的
DNA
片段通常被称为

数目拷贝变异


染色体微阵列分析能够辨别几乎所有能检测到的异常核型
(平衡易位和三倍体除
外)

但与核型分析相同,
某些情况下低水平的嵌合可 能不能确定。
如同
FISH

染色体微阵列分析可以直接在未培养的组织或是 培养的细胞上进行。
直接使用未

.
培养的细胞进行染色体微阵列分析的优 势是周转时间迅速(大约
3-7
天)。同时
这种技术还可以利用细胞培养不能存活或常 规核型分析不能使用的细胞。
因此死
胎和死产时染色体微阵列比常规核型分析更好。




染色体异常低于常规核型分析的分辨率也会导致表型异常;
使 用染色体微阵列分
析能发现胎儿的这些数目拷贝变异。
当产前超声检查发现结构畸形但核型分析 正
常时,大约
6%
的胎儿染色体微阵列将检测到有临床意义的染色体异常。因此对于以胎儿超声检查发现结构畸形为指征而接受产前诊断的患者,
应推荐染色体微
阵列分析作 为主要检测
(取代常规核型分析)

如果结构畸形强烈提示胎儿特定
的非整倍 体(如十二指肠闭锁或心脏房室缺损,即
21
三体综合征的特征),在
行染色体微阵列 分析前可以先行应用或不应用
FISH
的核型分析。




大约有
1.7%
超声检查及核型正常的患者其染色体微阵列分析能检测到病理性
(或者可能病理性)
的数目拷贝变异,
并且推荐染色体微阵列分析用于任何选择
接受 侵入性诊断检测的患者。




当有以下指征时,如
Tay

Sachs



Canavan
病等,应用其他检测方法包括测
定酶活性或其他生物学标志,
可以确定异常生化物或其他紊乱的存在。
然而因为

.
特定突变的
DNA
检测越来越普遍,并且高分辨率超声提高了诊断的准确率,这
些检查方法使用较少。



侵入性产前诊断检测技术




多种技术可用于获取胎儿细胞以得到诊断,包括胚胎植入前分析、
CVS
以 及羊
水穿刺。
产前诊断很少需要胎儿血液和组织,
因此以此为指征行脐血穿刺和胎儿< br>活检罕见。
母体血浆游离
DNA
分析可用于产前检测一些异常
DNA< br>或胎儿特征,

Rh
类型,但游离
DNA
检测仍被认为是一种 筛查方法,任何情况下认为其具
有诊断性都不够准确。




胚胎植入前遗传学诊断




胚胎植入前遗传学诊断是指 在植入前对胚胎进行特定遗传性疾病检测。
胚胎植入
前基因检测的是卵细胞和受精卵的极体——
来源于卵裂期胚胎的单个卵裂球或
囊胚期细胞滋养外胚层的一组细胞。
胚胎植 入前遗传学诊断可以应用细胞遗传学
或分子生物学技术来检测体外受精形成的早期胚胎,
并且可 以检测大部分家系中

.
已确认的突变相关遗传性疾病。
因为胚胎植入前遗 传学诊断只检测早期胚胎的一
个或几个细胞,故可能出错,通常推荐使用
CVS
或羊水 穿刺来证实其结果。




绒毛膜活检术




产前基因诊断绒毛膜活检术常在妊娠
10

13
周进行。
经宫颈或经腹到达胎盘可
以获取胎盘绒毛。
使用连续超声引导,
将 细针尖端或专门的导管固定在胎盘并不
穿过羊膜囊。使用带负压的注射器吸入少量胎盘绒毛。尽管比较经 宫颈和经腹
CVS
风险的数据有限,但似乎这两种方法没有显著差异。




CVS
与羊水穿刺相比主要优势是前者可以在妊娠早期进行并且用于分析 的活细
胞标本处理时间更短(
5-7
天比
7-14
天),故可在妊娠 早期得到结果。尽管羊水
穿刺也是产前诊断的一种选择,
而在早孕期超声检查或筛查异常后,< br>更早的
CVS
结果可有更多的妊娠管理选择。




CVS
导致的妊娠丢失在逐渐减少。最近的一项
mata
分析包含一个对照组 ,纳入
8899
例行
CVS
的女性和
37388
例未行此术 的女性,计算出与
CVS
相关的妊娠
丢失率为
0.22%


455
例中
1
例)


.



尽管有报道称
CVS
和短肢畸形有关,但发生这些畸形的风险似乎很低,妊 娠
10
周前行此术和畸形关系更明显。世界卫生组织分析报道在行
CVS
后短 肢畸形的
发生率为每
10000
人中
6
人,这并不明显高于一般人群 的发病率。在妊娠
10

或之后考虑行
CVS
而担心其可能与短肢畸 形有关的女性可以放心,因为发生畸
形的风险很低并且似乎不高于一般人群的风险。另一个
CV S
的并发症是阴道点
滴出血或流血,
多达
32%
经宫颈
CV S
的患者可能发生;
而经腹
CVS
后出血的发
生率较低。细胞培养失 败、羊水渗漏或
CVS
后感染的发生率低于
0.5%





羊水穿刺术




以基因诊断为目 的的羊水穿刺常在妊娠
15
周到
20
周进行,但它也可在
20
周后
的任何孕周进行。
许多大型多中心研究已证实遗传相关羊水穿刺的安全性及其细
胞遗传学诊断的准确性。通常羊水穿刺采用无菌技术、
22
号脊髓针并且在连续
超声引 导下进行。
从无胎儿部分及脐带的囊中获取
20-30ml
羊水样本。
尽管数 据
显示穿刺相关妊娠丢失率在经胎盘与不经胎盘两种方式之间没有差别,
而如果技
术上 可行常需避免细针经胎盘通过,
特别是涉及同种异体免疫的情况下。
如果羊
膜和绒毛膜 没有融合则穿刺往往需推迟,
因为此时获取羊水失败的可能性更大或
者需要二次穿刺。


.



羊水穿刺最重要的风险是妊娠丢失。与
CVS
一样,中孕期羊水穿刺的穿刺相关
妊娠丢失率逐渐降低,
可能是由于经验的增 加以及技术和显像质量的提高。
羊水
穿刺后流产的准确数据很难获得,
因为此结局罕见 并且要将羊水穿刺后经历流产
的女性与恰当的对照组相比较很困难。
现今单中心报道的穿刺相关 妊娠丢失率为
0.13%

769
例中
1
例)到
0 .27%

370
例中
1
例)。最近一项羊水穿刺流产风险

mata
分析纳入了超过
42000
例接受羊水穿刺的女性以及
1 38000
例未手术的女
性,估计穿刺相关妊娠丢失率大约为
0.11%
(< br>900
例中
1
例)。在熟练的卫生保
健者做手术的情况下,
目 前估计归因于产前诊断程序中穿刺相关妊娠丢失率约为
0.1-0.3%
。羊水穿刺和
CVS
的妊娠丢失率都非常低。这些数据是从高患者量、
技术成熟中心的报道中所估计,
可能不适用于其他情况。
另外,
当患者咨询羊水
穿刺流产可能性时,把穿刺相关风险 置于患者背景风险之中考虑是很重要的。




羊水穿刺的轻微并 发症很少发生,
包括一过性阴道点滴出血或羊水渗漏,
大约所
有病例的
1-2 %
会发生。羊水穿刺后足月前羊膜早破的围产儿结局明显好于在相
似孕周发生自发性胎膜早破的 ;
中孕期羊水穿刺后发生羊水渗漏的病例中围产儿
存活率超过
90%

因为羊水穿刺在连续超声引导下进行,
胎儿的细针损伤已有报
道但罕见。
0.1%< br>的样本发生羊水细胞培养失败。





. 过去早期羊水穿刺在妊娠
10
周到
13
周进行,
方法类似于中孕 期羊水穿刺术。

而早期羊水穿刺比中孕期羊水穿刺的妊娠丢失率和其他并发症的发生率都明显
更高。一项多中心随机试验中,早期羊水穿刺后自发妊娠丢失率为
2.5%
,相比之下传统的羊水穿刺为
0.7%
。早期羊水穿刺后胎膜破裂更易发生,畸形足的发
生率为
1.3%
,而中孕期羊水穿刺后畸形足发生率为
0.1%
。早期穿刺后 发生羊水
培养失败明显更多,
产前诊断需要额外的侵入性操作。
因此不推荐早期羊水穿 刺
(妊娠
14
周之前)。




诊断相关操作经验




早期研究结果表明妊娠丢失、< br>标本血液沾染、
羊水渗漏以及需要一次以上穿刺的
发生率与操作者的经验、小细针的应用 以及超声引导有关。还有一个与
CVS

全操作相关的重要学习曲线,
同时大 部分报道的数据来自于那些技术成熟、
高患
者量的中心。操作相关丢失率在缺乏经验的卫生保健 者中可能不同。




临床注意事项和推荐




什么时候应提供产前诊断性检测?


.



无论母亲年龄或其他危险因素,
产前评估非整倍体的筛查或诊断检测应提 供给所
有的孕妇。
应尽可能在妊娠早期讨论基因检测,
最好是在第一次产检的时候,< br>以
便能选择早孕期的检测方法。
检测前的咨询应是分享决策的过程,
并且包括对 患
者发生非整倍体和其他遗传性疾病风险的探讨。
筛查和诊断性检测之间的差别也
应进 行讨论。




哪些患者胎儿患遗传性疾病的风险增加?




以下几类患者胎儿患遗传性疾病的风险增加:




·
母亲高龄
——
尽管非整倍体的风险随着母亲年龄的增 加而增加,单独的年龄并
不是有效的非整倍体筛查因素。相比之下染色体结构异常,包括微缺失和重复,
发生率不随母亲年龄增加而增加。




·
父亲 高龄
——
子女患单基因疾病如软骨发育不全、
Apert
综合征、
C rouzon
综合
征等的风险增加与父亲的年龄有关。
虽然没有共识,
大多数 研究建议将父亲年龄
40-50
岁定义为高龄。
遗传风险主要与精子形成期间基因突变 的发生率增加有关。

人流后饮食-


人流后饮食-


人流后饮食-


人流后饮食-


人流后饮食-


人流后饮食-


人流后饮食-


人流后饮食-



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