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冰毒对肾功能的影响

作者:陕西保健网
来源:http://www.xapfxb.com/yuer
更新日期:2021-01-22 01:49

我想有个孩子-

2021年1月22日发(作者:李灿森)


冰毒对肾功能的影响

甲基苯丙胺

methamphetamine, MA

, 俗称
“冰毒”

属于苯丙胺类兴奋剂

amphetamine -type
stimulants, ATS

,是目前国内外常见的新型毒品之一 。近年来,我国新型毒品的滥用人群和
滥用地区正在不断扩大,
新型毒品具有较强的隐蔽性,< br>不易被察觉,
其潜在的危害性较传统
毒品(海洛因等)更大
[1]
。< br>
有报道指出海洛因等传统毒品的滥用不仅可以使人产生身体依赖性、
精神依赖性,并可以导
致身体机能的损害,比如肝功能的异常
[3]
。同时,也有研究发现海洛 因可以作为抗原抗体
复合物损伤肾脏
[2]
,表现为以肾小球病变为主的各种肾脏病理 改变
[3-5]
,但吸食海洛因者
的血肌酐及尿素氮水平仍可在正常范围
[3 ]


所谓“新型毒品”是相对海洛因等传统毒品而言,
是经人工化学合成的 精神类毒品,主要有
甲基苯丙胺(
MA
,冰毒)
、亚甲二氧甲基苯丙胺(摇头 丸)
、麻古、氯胺酮(
K
粉)等。一
般认为中小剂量
MA
吸 毒者会感到精力旺盛、亢奋、过度警觉和欣快感
[6]
,而大剂量吸毒
会导致急性中毒 ,通常表现为不安、头昏、震颤、腱反射亢进、话多、易激惹、烦躁、偏执
性幻觉或惊恐状态
[ 7]


MA
主要通过口服、鼻吸(用管对准鼻孔,通过鼻粘膜将毒品吸入)
、烫吸(指将毒品放在
铝箔纸上或金属匙上,下面用火加热,毒品升华为烟雾,
吸毒者 用力吸吮烟雾)等途径进入
人体内,通过血液分布至人体各个组织器官,以肺、肝、脑、肾脏多见,如肝 脏(
23%


肺(
22%

、脑(
10 %

,肾脏(
7%
)的聚集
,
MA
清除最快的器 官是心脏和肺(
7-16
分钟)

最慢的是大脑,肝脏和胃(
> 75
分钟)
,中间是肾脏,脾脏和胰腺(
22-50
分钟)
[8, 9]


MA
可以引起急性呼吸窘迫综合征
[10]
、肝损 伤
[11]
、缺血性结肠炎
[12]
、麻痹性肠梗阻
[13]
等,也可表现为心电图异常
[14]
、不稳定型心绞痛和急性心肌梗死
[15-17 ]
。近年来,国内外

MA
的研究主要在神经毒性方面,如认知功能损害。对
MA
的肾脏损害只有几例报道,且
多集中在急性中毒病例上,如急性
MA中毒者可出现急性肾损伤
[18]
,甚至因急性肾衰竭而
死亡
[19]< br>。有报道
1
例因静脉注射
MA
引起急性肾衰竭的患者,肾活检发现除有 肾小管中毒
性损害外,
还存在系膜增生性肾小球肾炎
[20]

随着 吸毒者对
MA
滥用和依赖性的不断增加,
慢性中毒者较急性中毒者更多见,
B ingham
C

[21]
指出
MA
可以引起坏死性肾血 管病变,
最终导致慢性肾衰竭。因此,
MA
有潜在的肾脏损害。目前大样本的研究MA
对肾功能的影
响国内外未见报道。

甲基安非他命,通过激活
NF-
κ
B
信号通路刺激中枢神经系统中小胶质细胞中的艾滋病病毒
基因的 表达,
HIV
阳性的甲基安非他命使用者,其神经退行性疾病发生概率更高
[22]< br>。经甲
基安非他命处理的恒河猴,
其神经元特异性
Na(+)/K(+)-AT Pase alpha 1 isoform 3 (ATP1A3)
表达
上调。并指出,ATP1A3
激活涉及细胞外调节激酶(
ERK
)通路
[23]
。神经系统损害,
,
星形胶
质细胞增生,在神经元和星形细胞存活中,
Wnt /
β
-catenin
信号通路发挥重要调控作用,而
甲基苯丙胺
( Meth)
的滥用可以下调
Wnt/
β
-catenin
信号活性< br>[24]

通过体外培养
U937
巨噬细
胞,研究发现,经< br>MA
单独处理后,肿瘤坏死因子
-
α
水平显着增加;经
MA< br>和
LPS
共同处
理后,肿瘤坏死因子
-
α

IL-1
β

I
趋化因子
L-8
水平显着增加;并且
MA

LPS
共同处理
组的细胞因子或趋化因子的表达水平比
LP S
单独处理组的高。同时指出,在
MA

LPS
诱导
炎症介 质释放过程中,
NF-
κ
B

MAPK
信号通路发挥着关键 作用
[25]

通过体外培养星形细
胞株,
研究发现经甲基苯丙胺< br>(
MA

诱导刺激后,
细胞内炎性细胞因子
/
趋化因 子
IL-6

IL-8
表达升高,并指出
MA
通过改变mGluR5
(代谢型谷氨酸受体
5
)的活性,激活
Akt/PI3K< br>级
联反应,
进一步通过
IKK
蛋白激酶激活磷酸化
I
κ
B-
α

促进二聚体
NF-
κ
B
裂解成 活化的
NF-
κ
B
,由细胞质转入细胞核,从而促进
IL-6

IL-8
转录
[26]
。单核细胞可以将
HIV
转运到 中
枢神经系统(
CNS

,激活的或受
HIV
感染的单核细 胞可以释放活性神经毒素。研究表明,
这一转运机制可能与血脑屏障(
BBB
)降解基 质金属蛋白酶(
MMPs
)相关,并指出,
HIV-1
编码的
TAT
蛋白和甲基安非他明的滥用,
都可以刺激脑细胞释放
MMPs
和尿激酶型纤溶 酶原
激活剂(
uPA

MMPs
激活剂)
。通过体外培养神 经元
/
星形细胞混合细胞株,采用酶联免疫
吸附试验(
ELISA
) 和
/
或明胶底物酶谱分析,发现经
Tat
和甲基安非他明刺激后,上清培养< br>液中
MMP-1

uPA
表达增加。
这些结果表明,
Tat
和甲基安非他明可能通过基质降解蛋白酶
的激活机制,参与中枢神经系统炎症
[ 27]
。生理剂量的基质金属蛋白酶(
MMPs
)是中枢神
经系统功能维持的 重要因素,
有助于神经元活动依赖性的突触可塑性和干细胞移植后及免疫
监视过程中的细胞迁移 。
HIV
感染的甲基安非他明的滥用者,其
MMP
水平显著升高。已有
文献报道过高水平的
MMP
却可以影响血脑屏障的完整性。本研究指出,高水平的
M MP

以通过特异性的细胞及突触间粘附分子的分裂机制,
活化小胶质细胞,
参与神经元和突触的
损伤
[28]
。已有研究报道指出,甲基安非他命可以通过多条信 号通路诱导细胞死亡,包括增
加促凋亡蛋白
Bax
的表达,激活半胱氨酸蛋白酶信号通 路等。
Chetsawang J
等通过体外培养
经甲基安非他命刺激的成神经瘤细胞
SH-SY5Y
细胞,
研究钙蛋白酶抑制蛋白的神经保护作用。
实验表明,甲基安非他命显著下降
SH-SY 5Y
细胞的细胞活力,而增强磷酸化
c-Jun
的表达和
Bax/Bcl-2
比值。进一步结果表明,钙蛋白酶抑制蛋白可以逆转甲基安非他命的细胞毒性作
用,增加细胞活 力,减少磷酸化
c-Jun
的表达和
Bax/Bcl-2
比值。可见,钙蛋白 酶抑制蛋白具
有逆转经甲基安非他命刺激的多巴胺能细胞系细胞死亡
[29]
。研究发 现,经
METH
和咖啡因

CAF
)联合刺激,在非致毒剂量下,既 可显著降低人神经母细胞瘤
SK-N-SH
细胞的存活能
力,并伴活性氧(
R OS
)形成增加和
Bax/Bcl-2
比值升高。实验表明,咖啡因(
CAF
)可能通
过增强多巴胺的释放和过量的
ROS
生成,
进而增强
METH
的毒性作用
[30]

海马神经元细胞,
抑制细胞增殖, 减少
S
期细胞
Ki-67
细胞
GFAP

SOX2
,和
DCX [31]
。低浓度甲基安非他明作
为一个潜在的应激源,利于< br>MN9D
细胞对抗随后的
6
-
羟基多巴胺(
6-OHDA
)刺激的剧烈
毒性氧化应激。

甲基安非他明可以影响基本的细胞存活机制:
1
、降低基础水平的磷酸化
ERK1
/
2

pAKT
的表达,而进一步增强
6-OHDA诱导的磷酸激酶的表达;
2
、显著增强
pERK1/2
活性,并提

pMEK1/2
的表达及降低蛋白激酶
2
的活性;
3

正向调控促细胞存活蛋白
BCL-2
的表达
[32]

< br>在动物实验中,
MA
参与糖代谢和能量生成,并可可诱导产生中毒性的潜在生物标志物。 实
验表明,
高剂量的
MA
可以抑制糖酵解,
抑制三羧酸循环的氧化磷 酸化及脂肪酸的
β
-
氧化。

通过减弱三羧酸循环中的各种酶活性及 中间代谢产物的表达,从而影响糖代谢和能量生成。
同时可诱导产生中毒性的潜在生物标志物
[ 33]
。随着
MA
剂量的增加,神经元(星形胶质细
胞)
对葡萄糖的 摄取逐渐下降,
并指出
MA
对神经元葡萄糖转运和代谢的干扰,
最终可能导< br>致神经元变性
[34]

研究表明,
MA
可以影响内皮细胞对 葡萄糖的摄取,
并导致血脑屏障

BBB

功能障碍。
实验 指出,
低浓度的甲基安非他命

20
μ
M

可以增 强人脑血管内皮细胞

hBEC

BBB
的主要成分)萄糖转运蛋白
1

GLUT1
)的表达,但并不影响其对葡萄糖的摄取;而高
浓度 的甲基安非他命(
200
μ
M
)不仅降低了
hBEC
GLUT1
表达,也减弱了其对对葡萄糖
的摄取
[35]
。急性高剂量的
MA
可引起恶性高体温和伴随多巴胺耗竭的神经毒性,而慢性
MA
滥用可能导 致低体温而不伴多巴胺耗竭效应
[36]



Ishigami
A

[37]
指出
MA
对肾脏的损伤作用主要是肾小管的损 伤。因此,
MA
吸毒者即使
存在肾脏的早期损害,且尚未影响肾小球的滤过率时,其< br>SCr

Urea
水平可以处于正常范
围。
临床上,
SCr

Urea
是肾功能的检测指标,
但都有限制性。
SCr是小分子量含氮化合物,
主要由肌肉产生且与肌肉的总量相关,故个体间有一定差异。
Ur ea
增高的病理因素有肾脏
和非肾脏因素。
每个肾脏由约
100
万个 肾单位组成,
只有当
50%
的肾单位受到损伤,
尿素氮
才会升高。因 此,
SCr

Urea
对早期轻微的肾功能损害不灵敏。

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