关于命名高增殖活性神经内分泌瘤的意义

2021年1月21日发(作者：司马扎)

胃肠胰高增殖活性神经内分泌瘤的病理与治疗

【摘要】



2013
年《中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识》根据临床实际 工作遇到
的困难及近几年的研究结果在
2010
的基础上对几个要点进行更新，提出高 增殖活性神经内
分泌瘤的概念，
临床对这部分特殊病例尚没有全面的认识，
对这类疾病 的争论也很多，
本文
就关于高增殖活性神经内分泌瘤的病理与治疗进行简单的论述。

【关键词】

高增殖活性神经内分泌瘤

病理

治疗






胃肠胰神经内分泌肿瘤 是起源于消化道具有能产生胺类（主要为
5-
羟色胺）代谢产物或
肽类激素的神经内分 泌细胞的异质性的肿瘤。
胃肠胰神经内分泌肿瘤然属于少见病，
但近年
来随着该病发病 率的升高，
对于
GEP
—
NENs
研究的深入，
多个国际消 化道神经内分泌肿瘤
的共识相继发表。
提高了临床医生对于该病的了解，
使该病的能更 早的被发现，
规范了该病
的规范化的诊治。
GEP
—
NENs
的研究也越来越受到临床医生的关注。

1. GEP
—
NENs
的发病情况

我国目前尚未建立共享
GE P
—
NENs
的数据库，总体的
GEP
—
NENs
发病情况及变化情
况不明

但有文献汇总
1954
—
201 3
年所有国内关于
GEP
—
NENs
的报告
1033
篇，共计病例
13465
例。
{1} 2010
年成都局部地区的发病率为
1.86/10
万，
{2}
国际上基于全国或地区的肿
瘤数据库，< br>神经内分泌肿瘤的的发病率约为
5.25/10
万，
其中
50%-70 %
为
GEP
—
NENs
，
欧

美

日

等国家的报告其发病率在过去
20
明显增加，
美国在最 近的
30
年发病率提高了
5
倍
{3}
根
据多个国 家的流行病学显示
GEP
—
NETs
的发病率在消化道恶性肿瘤中仅次于结直 肠癌而居
第二位
{4}
2. GEP
—
NENs
的病理诊断

关于
GEP
—NENs
的病理诊断长期以来混论，
1907
年，
Oberndorfe r
对侵袭性低下，形
态单一的的上皮样肿瘤，命名为类癌，并认为是良性肿瘤。
{5} 1914
年类癌首次被证明是神
经内分泌肿瘤的本质，并认为是恶性
{6}
。 后来人们进一步发现，神经内分泌细胞有能摄取
胺前体和脱羟基
(amine precursoruptake and decarboxylation
，
APUD)< br>的功能，
因此又将此称为
APUD
瘤
{7}
。无论是类癌还是
APUD
瘤都无法全面的揭示这类肿瘤的起源及激素分泌的特
性。于是在
20 10
年第
4
版《
WHO
消化系统肿瘤分类》提出“神经内分泌肿瘤” 的概念。
依
据
分
化
程
度
的
不
同< br>，
分
为
高
分
化
和
低
分
化< br>两
种
，
分
别
命
名
为
神
经< br>内
分
泌
肿
瘤
（
neuroendocrine tumor
，
NET
）和神经内分泌肿癌（
neuroendo crine carcinoma
，
NEC
）。确
定了胃肠胰神经内分泌肿瘤的分级标准< br>（如下表）
，
并在胃肠胰神经内分泌肿瘤的分类中指
出神经内分泌肿瘤包括NET G1
级和

NET G2
级

；神经内分泌肿癌包括

NEC G3
级，大细
胞
NEC
，小细胞
NEC
及混合性腺神经内分泌癌。
{8}












胃肠胰神经内分泌肿瘤的分级标准






分级













核分裂像（个
/10HPF
）



Ki67
指数（
%
）







G1




















<2

















<2







G2




















2-20















2-20






G3




















>20















>20
注：
HPF
为高倍视野

物镜视野直径
0.5mm
单个视野面积
0.196mm2
然而在实际的临床工作中，许多的病理科医师发现部分的
GEP
—
NETs
病例在核分裂像及
Ki67
指数上达到
G3
分级，但是分化程度较高，为此
2013
年《中国胃肠胰神经内分泌肿瘤
病理学诊断共识》
首次提出将
Ki67
指数
>20%
，
但是
<60%
且不符合低分化的
NEC
称为高增
殖活性的神经内分泌瘤。
{9}

3.
高增殖活性的神经内分泌瘤的治疗

3.1
手术治疗

手 术治疗是目前肿瘤疾病最主要也最有效的治疗法在病人状况许可的条件
下，
应尽可能的手术治疗 。
手术是目前唯一可以完全切除肿瘤的治疗方式，
同时还可以对转
移的淋巴结及病灶进 行切除。
对其不能完全切除的也可以降低肿瘤分泌的各种激素，
缓解相
应的临床症状， 并为后期的治疗提供帮助。
{10}
尽管
2015
年
NCCN < br>指南对胃肠胰各部位
局限性的
NET
手术原则做了规定
{11}
，但只是对局限性肿瘤的做了普适性，没有讨论肿瘤
的分级对于手术方式的影响。
也没有提及 高增殖活性的神经内分泌瘤的规范的手术方案，
但
是手术治疗却是唯一达到根治的办法。
高增殖活性的神经内分泌瘤是高分化的，
对于高增殖
活性的神经内分泌瘤是遵照
NC CN
指南神经内分泌瘤行局部的切除术加淋巴结清扫，还是
行神经内分泌癌的在条件允许的情况 下行扩大根治术以及两种手术方式患者的预后。
肝脏是
NET
转移的最常见
{ 12}
，对于晚期已经有肝脏转移的高增殖活性的神经内分泌瘤行可根治
性手术切除原发灶及转 移灶，
或对于无法达到根治性切除的患者尽可能采用姑息性手术切除
原发肿瘤，
有利于 后续内科治疗，还是行动脉栓塞化疗、
射频消融、选择性内放射治疗等局
部治疗手段等保守治疗 ，
改善患者的生活质量。
目前国内仅有关于手术的预后研究示：
低级
别高分化 的类癌症恢复情况良好，
复发率低；
高级别低分化的神经内分泌癌预后较差，
复发率和转移率较高
{13}.
但高分化的高增殖活性神经内分泌瘤与低分化高增殖的神经内分 泌癌
之间的预后，以上有关手术治疗的问题都需要进一步的临床研究。

3.2
药物治疗

目前对于
GEP
—
NETs化疗的有效率，临床试验报道的差异较大，但总体来说

对于分化良好的
GEP< br>—
NETs
化疗有效率较差，但在分化差的（
Ki67
指数
> 20%
）进展快速
的化疗效果往往较好，
常常可以作为一线的推荐治疗。
但对 于高分化的高增殖活性神经内分
泌瘤能不能作为一线用药，尚无明确报道。目前常用的药物包括烷化剂， 氟尿嘧啶类、
链脲
霉素、
顺铂以及紫杉类等
{14}
，
有报 道称治疗
GEP-NET
的化学治疗方案主要为顺铂联合依
托泊苷
(EP
方案
)
，其总有效率
53
％～
67
％，但总生存时 间（
OS
）小于
16
个月［
15
］。上
述药物在 杀伤肿瘤细胞同时也难以避免的要影响到机体正常细胞，
会造成机体或轻或重的不
良反应。目前临床使用较多的是生物治疗和分子靶向治疗。
生物治疗最主要的两部分是干扰
素（INF
）治疗和生长抑素类似物（
SSA
）治疗。仅有少量临床证据可以证明干扰 素对神经
内分泌症状有一定的控制作用，
且其副作用较大，
使其应用受限制，
{16}
仅仅在低增殖缓慢
进展
NENs
（
G1
）或
SRS
阴性
NENs
可考虑
IFN
治疗。
{17}
生长抑素类似物（
SSA
）因其
可延长晚期胃肠
NENs
病人无进展存活时间（
PFS
）而在临床广泛的应用，生长抑素类似物
主要通过与GEP-NET
上的生长抑素受体结合，
抑制腺苷酸环化酶的活性，
使钙通道的 开放
减少，
阻断激素的合成和分泌。
同时生长抑素类似物同样具有抗
GEP- NET
增殖的作用
［
18
］
，
目前使用的药物有帕瑞肽和 奥曲肽，
关于帕瑞肽和奥曲肽疗效对照研究表明，
帕瑞肽相对于
奥曲肽的亲和效果更为 稳定［
19
］。大多建议对生长抑素受体阳性、不可切除的、肿瘤负荷
较高，
分化好的胃肠胰
NENs
患者，
起始治疗使用生长抑素类似物。
高增殖活性神 经内分泌
瘤的分化程度较好，对于生长抑素受体阳性的肿瘤原则上可以使用生长抑素类似物，但是
SSA
抗肿瘤疗效弱，具体的临床疗效及预后需进一步研究，在
SSA
在术后、射 频治疗后、
栓塞治疗等治疗的疗效也不确定。
{20}NENs
是实体瘤中血管最丰 富肿瘤之一，
血管内皮生
长因子（
VEGF
）呈高表达，它是血管生成的重要 因子。最活跃的分子靶向治疗主要是抗血
管生成药物和酪氨酸激酶抑制剂，其中哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 （
mTOR
）受体信号通路以
及血管内皮生长因子（
VEGF
）受体 信号通路目前备受关注，哺乳动物雷帕霉素的靶蛋白为
苏氨酸激酶，苏氨酸激酶可介导多个与
N ENs
生长有关的信号通路，
mTOR
也可控制低氧
诱导因子（
HIF
）的合成从而调节血管生成。代表的药物依维莫司已获得欧盟和美国治疗晚
期胰腺
NENs
适应证。作为多靶点抑制剂的舒尼替尼，主要作用靶点是
VEGF
受体 ，越来
越受到广泛关注，
其对于晚期不可切除的高分化胰腺神经内分泌瘤中已显示较好的疗效，
对
于其他部位及低分化的效果再进一步的研究中。
{21}
目前有报道称Forkheadbox
蛋白
M1
与
肿瘤细胞的异质性和肿瘤的转移关 系密切，
其作用与可以抑制肿瘤细胞的有丝分裂有关，
可