叶酸代谢酶检测

2021年1月21日发(作者：毕季龙)
叶酸代谢酶基因筛查项目介绍

近年来，
不育不孕与新生儿出生缺陷发生率呈 逐年上升趋势，
引起了医疗及
政府相关部门的高度重视。
中国疾病预防控制中心妇幼保 健中心于
2007
年先后
三次向全国妇幼保健院发出关于开展
“妇幼保健遗传 检测服务项目”
的函，
特别
强调：
“随着人类基因组计划和国际人类基因组单 体型图计划的完成，
在发达国
家基因检测技术也逐渐成为健康医疗体系中的一部分，
并 已证明能有效降低个人
患病风险，同时节约医疗开支”。同时指出：
“为了提升妇幼保健服务的 技术含
量，将最新的预防检测技术及时应用于妇幼保健服务。”首期推出了以“孕期叶
酸需求遗 传检测”为代表的
15
项“妇幼保健遗传检测服务项目”。卫生部于
2
009
年
6
月发出了关于
《增补叶酸预防神经管缺陷项目管理方案》
的通知 ，
进一
步加大了预防新生儿出生缺陷宣传和管理力度，
对各级卫生部门提出了具体要求 。

叶酸缺乏是导致新生儿出生缺陷的主要原因。
导致机体缺乏叶酸有两个方面
的原因：一是叶酸摄入量不足，二是由于遗传（基因）缺陷导致机体对叶酸的利
用能力低下（叶酸代谢 通路障碍）。

科学研究证明，通过基因检测技术手段，对人体
MTHFR
基 因及
MTRR
基
因做检测，
可以及早发现不同个体对叶酸的吸收利用水平，< br>从而筛查出容易引起
叶酸缺乏的高危人群，
实现个性化增补叶酸
（因人而异地确 切给出叶酸补充计划
和补充量），从而增强叶酸补充依从性，同时加强产前检查，以降低新生儿出生缺陷风险。

而现实生活中，有超过
50%
的女性是在无意中受孕的。当 知道受孕后，增
补叶酸的关键期往往已滞后了
2-3
个月，
不利于胎儿神经管 缺陷的有效预防。
从
另一方面，
，
叶酸增补不应仅仅局限在女性，
男 性补充叶酸有着同等重要的意义。
科学研究证明，
男性体内缺乏叶酸，
会导致精子质量 降低，
精液中精子携带的染
色体数量异常，引起新生儿出生缺陷。机体叶酸水平低下，也是引起 不育不孕、
自发性流产的重要原因之一。因此，新婚夫妇准备怀孕前，至少应该做一项“孕
期叶 酸需求（女性）”及“高同型半胱氨酸血症（男性）”的基因检测，这样更
有利于优孕。

附：叶酸代谢能力（孕期叶酸需求
/
高同型半胱氨酸血症）遗传检测项目简介

一、项目概述及背景

中国是世界上出生缺陷的高发国家之一，每年的出生缺陷儿数量 约占全世界
的２０％。中国政府批准，从
2005
年开始，每年
9
月
12
日是我国“预防出生
缺陷日”
。
据中国疾病预防控制中心统计资 料显示，
我国是新生儿出生缺陷的高
发国家，每年有
80
万—
120
万名出生缺陷儿，平均每
30
秒就有一名缺陷儿出
生。
其中，
除
20%
—
30%
患儿经早期诊断和治疗可以获得较好生活质量外，
30%
—
40%
患儿在出生后死亡，约
40%
将成为终身残疾。这 意味着每年将有
40
万
家庭被卷入终生痛苦的漩涡中。

资料显示，
四川省每年约有超过
4
万名的出生缺陷患儿，
并呈逐年增长趋势。

国家计生委副主任江帆说：
“我国每年出生缺陷患儿的治疗费用高达数百亿
元，维持最 基本生活费用高达数百亿元，给国家造成的间接费用约数千亿元”。
更为引人关注的是，
尽管国 家花费巨大投入积极采取预防措施，
但近年来全国出
生缺陷率有增无减，上升趋势十分明显
中国优生科学协会副会长、
北京大学人口研究所所长郑晓瑛介绍，
我国常见的出生缺陷有神经管畸形、先天性心脏病、唇腭裂、尿道下裂等。出生缺陷的发
生原因十分复杂，< br>有些还不为人类所认识，
但主要是
遗传因素、
环境因素或二者
的共同作 用
。郑晓瑛进一步指出：
“我国是全球神经管畸形高发国家，最常见的
就是脊柱裂儿和 无脑儿，
原因是母体叶酸缺乏
。
中国育龄妇女体内叶酸缺乏较普
遍，每
3
个育龄妇女就有一人缺乏叶酸。”

叶酸属
B
族维生素，是合成 核酸所必须的元素，是细胞生长和组织修复所
必需的物质，
更是胚胎发育过程中不可缺少的营养 素。
近年来大量研究已经证实，
叶酸缺乏是导致出生缺陷的主要原因。
叶酸的临床功能 除了预防胎儿神经管缺陷
外，
还能降低孕妇妊娠高血压、
自发性流产和胎儿宫内发育迟 缓、
早产以及新生
儿低出生体重等发病率。

科学研究发现，叶酸利用能力受 遗传结构（基因）影响，如果与叶酸代谢相
关的酶活性偏低（即相关基因功能异常），这一人群如按常量 （
400
微克
/
天）
补充叶酸，
机体叶酸水平也会不足。< br>遗传体质的差异导致了机体对叶酸利用能力
的差异，
因此，
叶酸增补应因人而异 ，
增补过多或过少都不利于胎儿健康和孕妇
健康。
随着生命科学技术的发展，
叶酸利用能力基因检测与风险评估于
2008
年
即已被中国疾病预防控制中心妇幼保健 中心列为临床应用指南
（参见
《妇幼保健
医疗临床遗传检测项目资料汇编》第六卷临床 应用指南之二十一《叶酸利用能
力》）
。这一崭新的生命科学技术成果近两年来已在国内部分妇 幼保健院（四川
省内如德阳市妇幼保健院）取得较大成效，为个体化（差异化）增补叶酸、预防
新生儿出生缺陷提供了更高水平的科学手段和临床依据。

但是，在妇幼保健院的应用中发现一 个普遍存在的问题，即
50%
以上的孕
妇是在无意中怀孕的，增补叶酸的时间往往滞后 至少
2~3
个月（怀孕前三个月
即应开始增补叶酸）
，
错过了补充叶 酸的关键时期，
不利于预防胎儿神经管缺陷。
因此，
应该提倡叶酸增补从新婚开始（在发达国家，
新婚期即开始了叶酸的增补）
。

男性增补叶酸对优生有 着同等重要的意义
。
科学研究进一步表明，
叶酸摄入
不足，
男性机体 叶酸水平偏低，
主要会导致两方面的不良后果：
一是精子密度低、
活性下降、勃起功能 减弱，二是精液中携带的染色体数量异常（过多或过少，即
精子中出现“非整倍体”），引起唐氏综合症 或流产。

综上所述，
通过最先进的科学手段检测每对新婚夫妇对叶酸的利用能力，< br>不
仅可以实现个性化增补叶酸，
还可以增强新婚夫妇增补叶酸的意识和依从性，
从
而更有效地降低新生儿出生缺陷风险。

二、研究成果介绍

科学 研究证实并且机理研究清楚的与甲基类维生素
（叶酸及维生素
B12
）
代谢密切相关的基因是
MTHFR
和
MTRR
。
5,10-
亚甲基四氢叶酸还原酶（
MTHF
R
）、甲硫氨酸合成酶还原酶（
MTRR
）等基因变异引起的相应的酶活性降低可
阻抑同型半胱氨酸转化为甲硫氨酸，
导致低叶 酸血症和高同型半胱氨酸血症，
从
而增加新生儿出生缺陷风险或自发性流产等风险。


1
、
MTHFR
基因


1.1
基因简介

MTHFR
全称
5,10-methylenetetr ahydrofolatereductase
（
5,10-
亚甲基四氢
叶酸 还原酶），位于一号染色体
lp36.3
位置。
MTHFE
全长
19 .3kb
，
mRNA
全
长
7105bp
，共有外显子
12
个，编码共有
657
个氨基酸编码子的蛋白。


1.2
基因分子生物学功能

亚甲基四氢叶酸还原酶催化
5,10 -
亚甲基四氢叶酸转换成
5-
甲基四氢叶酸盐，
使
之能为同型半胱氨 酸提供甲基甲硫氨酸。
该酶是人体叶酸代谢中的一个十分重要
的酶。


1.3
基因与疾病

叶酸及其代谢中间产物在机体生理生化反应中具有重要 作用，
一旦机体发生叶酸
缺陷或者叶酸代谢酶的缺陷，就会导致细胞周期不正常，
DN A
、蛋白质甲基化
反应异常、
DNA
碱基无法正常合成等多种生化反应异常， 从而直接或间接地导
致新生儿或胎儿神经管缺陷以及成年人的癌症、心血管疾病的发生。


1.4
基因多态性位点