细菌性脑膜炎治疗指南

2021年1月21日发(作者：伍崇曜)















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细菌性脑膜炎治疗指南

——美国感染性疾病协会（
IDSA
）制订，
2004
年发表

细菌性脑膜炎患者辅以地塞米松治疗有何意义？

某些怀疑或证实细菌性脑膜炎的患者 ，
应考虑辅以地塞米松治疗。
其早期依据来源于动物感
染模型，
试验表明细菌 性脑膜炎发病过程中，
蛛网膜下腔的炎症反应是导致损伤和死亡的主
要因素。
炎症反应 的减弱可有效改善细菌性脑膜炎患者病理生理学改变，
例如通过炎症细胞
因子介导的脑水肿、颅 内压升高、脑血流减少、脑血管炎以及神经损害等。

在这些试验基础上，
开展了许多 临床试验来评估细菌性脑膜炎患者辅以地塞米松治疗的有效
性。
试验在以下几方面存在差异：< br>1.
不是所有试验都有安慰剂对照；
2.
应用了不同的抗菌药
（有些不 适用于治疗细菌性脑膜炎）
；
3.
地塞米松与第一剂抗菌药给药间隔不同；
4 .
患者病
情的严重程度不同。为慎重起见，根据患者年龄对这些资料进行分析。

新生儿

仅
1
篇已发表的试验评估了地塞米松对新生儿细菌性 脑膜炎的作用。
这个随机的
（但不是安慰剂对照的）试验对象是
52
例足月新 生儿，在应用第一剂抗菌药物前
10
～
15
分钟给予地塞米松。治疗组死亡率 为
22%
，对照组为
28%
（
P=0.87
）。在以后的< br>2
年随访检
查中，地塞米松治疗组出现中枢后遗症为
30%
，对照组为
39%
。这项研究规模小且说服力不
足。目前，
新生儿细菌性脑膜炎是否应用 地塞米松的资料尚不充分。
（
C-
Ⅰ）

婴幼儿
< br>评估地塞米松治疗婴幼儿细菌性脑膜炎疗效的临床试验有
15
篇发表。其中
3< br>篇
是回顾性研究。其余的为随机前瞻性实验，除
1
例外都是安慰剂对照的。
一项应用
META
分析法的临床研究分析了
1988
～
1996
年间发表的研究文章，研究认为，
在抗菌治疗开始前或同时给予地塞米松（
0.15mg/kg
，
q6h
，
2
～
4d
），对小 儿
b
型流感嗜血
杆菌脑膜炎有肯定疗效，对小儿肺炎链球菌脑膜炎可能有效。
突出疗效是保护患者的听力。
b
型流感嗜血杆菌引起的脑膜炎，应用地塞米松可明显减少听力损 害。而对于肺炎链球菌脑
膜炎，地塞米松早期应用仅提示可一定程度上预防听力严重丧失。
< br>继这一研究后，
又有两项补充研究结果被发表。
一篇为回顾性研究，
研究对象为 肺炎链
球菌脑膜炎幼儿患者，
结果显示地塞米松组中、
重度听力丧失发生率较对照组高 ，
发生率分
别为
46%
、
23%
，其他神经功能损伤者亦较 对照组多，发生率分别为
55%
、
33%
。但是，地塞
米松组中较多 患者需要行气管插管和机械通气，而且开始治疗时
CSF
葡萄糖浓度较对照组
低。此外，
文献没有提供和比较两组患儿抗菌药物的详细资料，
地塞米松应用时间也比其他研究晚一些（如，在第
1
剂抗菌药应用后
60
分钟内给予地塞米松）。因 此，在诸多因素影
响下，
疗效不如预期理想。
在马拉维进行的一项随机对照双盲试验中 ，
试验组和对照组患儿
总死亡率（
31%
对
31%
，
P=0.93
）和远期后遗症发生率（
28%
对
28%
，
P=0.97
）无显著差异。
但是，
两组患儿都有与营养不良及爱滋病有关的严重疾病 ，
且不能及时就医，
导致死亡率和
远期后遗症发生率均高。
地塞米松不能逆转 已经发生的中枢神经系统损害，
例如就诊时即已
表现出来的脑水肿、
颅内压升高、神经损伤等。
1/3
患儿入院前即接受了抗菌治疗，
超过
30%
患儿因临床效果不好或清除细菌慢而选用了二线抗菌药。

尽管已发表的试验结果各不相同，< br>笔者强烈建议
B
型流感嗜血杆菌脑膜炎患儿应用地塞
米松（
A-
Ⅰ）。地塞米松应在给抗菌药前
10
～
20
分钟应用，或者至少同时应用， 用量为
0.15mg/kg
，
q6h
，
2
～
4d< br>。对已应用抗菌药的患儿则不必给予地塞米松，因为此时用药未必
能改善预后（
A-1< br>）。
肺炎球菌脑膜炎患儿，是否使用地塞米松尚有争议。美国儿科学会感
染疾病委员会< br>2003
发表的报告中关于肺炎链球菌脑膜炎使用皮质类固醇是这样说的：“6
周以上的 患儿，
权衡利弊后可以考虑使用地塞米松。
专家对肺炎球菌脑膜炎使用皮质类固醇
意见 不同，能证明患儿受益的资料尚不充分。”自从推荐使用
7-
价肺炎链球菌结合疫苗后，























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发生肺炎球菌脑膜炎的儿童显著减少，
在美国开展的进一步随机试验 也未必能最终确定地塞
米松的效用。

成人

已有
5
项关于成人使用地塞米松效果的实验发表。
其中
3
项是随机的、
安慰 剂对照
的，
1
项是随机但无安慰剂对照，
1
项为开放性研究。其中< br>4
项实验结果不能使人信服，因
此不能据此制定推荐成人使用地塞米松方法。
然 而，最近发表的一项回顾性的、随机的、安
慰剂对照的、
双盲的、
多中心的实验提供了 成人细菌性脑膜炎患者应用地塞米松的重要数据。
总计
301
例成年患者（年龄≥17 ）随机接受地塞松（
10mg
，
q6h
，
4d
）或安慰剂， 在第
1
次
抗菌药应用前
15
～
20
分钟给予。8
周后，地塞米松组后遗症（
15%
对
25%
，
P=0 .03
）和死亡
（
7%
对
15%
，
P=0.04< br>）的百分率显著较低。肺炎球菌脑膜炎患者中，使用地塞米松的患者受
益是明显的，后遗症（26%
对
52%
，
P=0.006
）和死亡（
14%< br>对
34%
，
P=0.02
）的百分率较低。
其它致病菌的脑膜 炎亚群则没有这种情况，
而且病例数也很少。
在所有患者中，
地塞米松在
按格 拉斯评分为中至重度疾病患者中显示有更大益处。

在以上资料基础上，
我们推荐怀疑 或证实有肺炎球菌脑膜炎的成年患者应使用地塞米松
（
0.15mg/kg
，
q6h
，
2
～
4d
，在抗菌药第
1
次给药前
10
～
20
分钟用药，或者至少同时应用）
（
A-1
）。 一些专家仅推荐中、重度患者（格拉斯评分≤11）使用地塞米松。然而，我们认
为怀疑或已证实为肺炎 球菌脑膜炎的成年患者都应在开始治疗时给予地塞米松，
因为对疾病
的评估会延误适当治疗的时 机。
当
CSF
革兰染色显示有革兰阳性链球菌，
或血或
CSF
的细菌
培养结果为肺炎球菌时，
才继续应用地塞米松。
已接受抗菌治疗的成年患者则 不必再用地塞
米松，
因为此时应用地塞米松未必改善预后。
其它致病菌引起的脑膜炎是 否使用地塞米松的
资料尚不充分。
有些权威建议所有成年患者均在开始治疗时使用地塞米松，< br>原因是脑膜炎致
病菌总是不能及时确定。

肺炎球菌脑膜炎
< br>尽管临床实验已证实成人和儿童细菌性脑膜炎使用地塞米松均有益，
人
们越来越关心的是 ，
如果是对青霉素或头孢菌素高度耐药的肺炎链球菌引起的脑膜炎，
应用
地塞米松是否 有害？这些患者需要用万古霉素治疗，
而地塞米松减轻炎症反应的同时会减少
万古霉素穿透CSF
的量，
延误
CSF
中细菌的清除。
这一发现已经
在耐药肺炎链球菌脑膜炎动
物模型中观察到了，
加大万古霉素用量可抵消皮质类固醇减少万古霉 素穿透
CSF
的作用。
在
一项小规模的对细菌性脑膜炎患儿的研究中，
与既往试验数据相比，
使用地塞米松未减少万
古霉素
CSF
浓度。
这项实验并未观察耐药致病菌应用地塞米松后预后如何。
在上面引用的成
人研究中，
1 08
例
CSF
中培养出肺炎链球菌的患者只有
72%
进行了体外药敏 实验，均对青霉
素敏感，
这在美国和世界其它国家是不常见的。
如果能评估地塞米松对 高度耐药的肺炎链球
菌脑膜炎的作用是最理想的，
但作为临床实验找到足够的病例是困难的，< br>以后几年这个问题
未必能有确切的答案。
我们推荐所有肺炎链球菌脑膜炎患者均使用地塞 米松，
即便是以后发
现致病菌对青霉素和头孢菌素高度耐药（
B-
Ⅲ）。确定 地塞米松是否与不良预后有关，关键
在于细心观察和随访。
关于耐药肺炎链球菌引起的脑膜炎的 预后，
个案报道可帮助确定地塞
米松是否有害。
此外，
怀疑肺炎链球菌脑膜炎 的患者应用了地塞米松，
在等待细菌培养和药
敏结果时，
可经验应用万古霉素联合三代 头孢再联用利福平（
B-
Ⅲ）。

当细菌性脑膜炎致病菌确定后，应选用哪些针对性抗菌药？

当得到细菌培养和药敏 结果后，
抗菌治疗应适当修订。
我们根据致病微生物推荐的选药品种
见表
5< br>，婴儿、儿童及成人抗菌药物推荐剂量见表
6
。细菌性脑膜炎患者应用针对性抗菌药物治疗没有安慰剂对照实验。
青霉素和磺胺曾是标准治疗药物，
但是随着细菌对这些药物的
广泛耐药，
需要考察新的药物。
针对性抗菌药物的选择应在体外药敏结果及脑膜炎症时 进入
CSF
的量（不论是动物实验模型还是从患者身上收集的资料）的基础上确定。临床试验经 常
把新药同那些曾被定为标准治疗的药物做比较，
虽然这些所谓的标准治疗并未在患者中开展< br>广泛研究。
下面将回顾这些抗菌药物，
评估它们在治疗细菌性脑膜炎中的作用并提出我们 的























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建议。

头孢菌素类

三代头孢菌素可 有效治疗细菌性脑膜。
B
型流感嗜血杆菌脑膜炎患者中，
产
β
内酰胺 酶菌株的出现和对氯霉素耐药的加重，
在等待体外药敏试验结果时，
推荐使用三代头
孢 菌素作为流感嗜血杆菌脑膜炎的经验治疗药物。
临床试验中发现，
三代头孢比氯霉素和头
孢呋辛疗效更好，并推荐用于治疗儿童细菌性脑膜炎（
A-1
）。对于肺炎球菌和脑膜炎奈瑟
菌脑膜炎，如果是对青霉素不敏感的菌株（MIC≥0.1ug/ml），也推荐用三代头孢治疗。
三代头孢菌素用于治疗需氧革兰阴性杆菌
（如大肠埃希菌或克雷伯菌属）
引起的 脑膜炎
也很有效，有报道治愈率为
78%
～
94%
，与此对比的是以 前的治疗方法死亡率为
40%
～
90%
，
其常用药物包括氨基糖苷类 ，
联合或不联合氯霉素。
因为革兰阴性杆菌对氨基糖苷类的耐药
趋势上升，
尤 其是住院患者，
因此体外药敏实验结果是指导抗菌治疗的关键依据。
头孢他啶
在几项铜 绿假单胞菌脑膜炎研究中显示有效
（
A-
Ⅱ）
。
四代头孢菌素——头 孢吡肟治疗婴幼
儿和小儿脑膜炎，
与头孢噻肟相比具有相同的疗效和安全性。
对于肠杆 菌属细菌和铜绿假单
胞菌，
头孢吡肟比三代头孢体外活性更强，
临床用于治疗这些细菌 引起的脑膜炎已取得成功，
是治疗细菌性脑膜炎有效的药物。

万古霉素

有人评估过万古霉素用于治疗耐青霉素肺炎链球菌脑膜炎的疗效。
一项致病菌均
为对青 霉素中敏的肺炎链球菌脑膜炎研究中，
用万古霉素治疗后有
4
例失败。
然而在 这项研
究中万古霉素的用量
（
15mg/kg/d
）低于标准推荐用量。在此 项研究中，
其它
14
例用头孢曲
松治疗者无一失败。
同时应用地塞米 松使炎症反应减轻，
从而使万古霉素进入
CSF
的量减少，
可能与治疗效果差 有关。
在这些结果的基础上，如果致病菌对其它药物敏感
（如青霉素、头
孢菌素等）< br>，则不推荐应用万古霉素。即使对青霉素和头孢菌素高度耐药的细菌，
应用万古
霉素时要 联合一个三代头孢，
不能单独应用万古霉素。
用万古霉素治疗细菌性脑膜炎时，
血浆谷浓度应维持在
15
～
20ng/ml
。
如果静脉给药效果不 好，可考虑使用万古霉素鞘内注射。

利福平

利福平有很好的
C SF
穿透性，
体外对多种脑膜炎致病菌有活性，
使其成为治疗细菌
性脑膜炎的 一个重要选择。
但是，
利福平单独应用时会很快产生耐药性，
因此必须和其它抗
菌药联合应用。
目前，
应用利福平治疗细菌性脑膜炎的临床资料很少，
但一些权威会 应用利
福平联合三代头孢，
±万古霉素，
来治疗对青霉素或头孢菌素高度耐药的肺炎链 球菌脑膜炎。
只有当应用其它抗菌药临床效果不好或杀菌速度慢，
而且致病菌对利福平敏感时，
才联合利
福平。
CSF
分流术后葡萄球菌感染患者可使用万古霉素联合利福平 ，
尤其是不能拔管的患者。

碳青霉烯类

人们研究了两种碳青霉烯 类药物在细菌性脑膜炎患者中的应用。亚胺培南成功
治愈
2
例由对青霉素和头孢菌素耐 药的肺炎链球菌引起的脑膜炎患者和
1
例不动杆菌属细菌
引起的脑膜炎，但它可诱发癫 痫（在一项小儿细菌性脑膜炎研究中癫痫发生率为
33%
），因
此有人反对用他治疗细 菌性脑膜炎。
与亚胺培南相比，
美洛培南体外抗菌谱广，
并且较少引
起癫痫，
在小儿和成年细菌性脑膜炎患者中的应用已进行了研究。
在这些研究中，
美洛培南的临床效果和预后显示与头孢噻肟或头孢曲松相似，
推荐可作为后者的替代药物治疗细菌性
脑膜炎。美洛培南曾成功治愈对青霉素和头孢菌素高耐的肺炎链球菌脑膜炎
（
D-
Ⅱ） 。但最
近一项研究发现，
20
株对头孢噻肟耐药的肺炎链球菌，其中
4
株对美洛培南中敏，
13
株耐
药，
建议不要使用本品治疗对青霉素、
头孢菌素高度耐药的肺炎链球菌引起的脑膜炎。
（
D-
Ⅱ）
美洛培南可用于 治疗对标准治疗药物耐药的革兰阴性杆菌脑膜炎，对于产超广谱
β
内酰胺
酶的革兰阴性 杆菌和高产
β
内酰胺酶的细菌（如肠杆菌属、枸橼酸杆菌属或沙雷菌属）引
起的脑膜炎 ，最好使用包括美洛培南的联合方案。（
A-
Ⅲ）

氟喹诺酮类

此类药物
（尤其是环丙沙星）
曾成功治愈革兰阴性杆菌脑膜炎。
在有限的文< br>献资料中，
这些药物仅用于多重耐药的革兰阴性杆菌脑膜炎，
或者标准治疗药物无效或患 者
不能耐受时。新的氟喹诺酮类药
（如曲伐沙星、加替沙星和莫西沙星）
提高了对肺炎 链球菌
的体外抗菌活性，
也进行了肺炎球菌脑膜炎实验动物模型研究。
一项多中心、< br>随机小儿细菌























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