五种公认乙肝抗病毒药物对比及选用

2021年1月21日发(作者：童陆生)
五种公认乙肝抗病毒药物对比及选用

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2011-06-23 19:55
发表者：黄星
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目前，乙肝基本上是不能彻底治愈的，治疗的目标有两个，即（
1
）保证肝功能正常运 转；
(2)
延缓或阻
止肝脏病理性恶化
(
即肝硬化、肝癌等病变)
。要达到上述两个目标，就需要阻断肝细胞炎症而发生坏死，
而乙肝病毒是导致肝细胞炎 症而发生坏死的根本原因，由此可见
,
抗病毒是最重要、最根本的手段。目前被
专家公 认的乙肝抗病毒药物一共两大类，共五种，分别是干扰素类（普通干扰素、长效干扰素）和核苷类
（拉米 夫定、阿德福韦、恩替卡韦）。这里我们就来对比一下这五种乙肝抗病毒药物的优缺点及如何正确
选用抗 病毒药物。




1
：干扰素（普通干扰素、长效干 扰素）：疗效与麻烦同在的
“
富人药
”




有人将干扰素的出现誉为乙肝抗病毒药物的第一个里程碑，从上个世纪八十年代末九十年代初起，干扰素广泛应用于乙肝治疗，
也标志着历史推进到
“
干扰素时代
”
。
刚刚出道的干扰素便带给人们不小的惊喜，
显示出前所未有的疗效。经过干扰素正规治疗的慢 性乙肝患者，大约有
35%
以上能达到预定疗效，若在此
基础上再联合使用胸腺肽，疗 效还可更上一层楼。干扰素是一种注射用
2
药，药物半衰期短，要维持药效
须隔天注射 一次，
这给病人带来不小的痛苦和不便。
2005
年，
罗氏公司的长效干扰素 派罗欣通过美国
FDA
批准，被正式用于乙肝治疗，使这个问题得到一定程度的缓解，因为它只 需每周注射一次。




医生们发现，治疗前转氨酶高（但低 于正常值的
10
倍）、
DNA
指标小于
2×
108
者以及女性患者使用
干扰素治疗效果相当的好，此外，病程短、非母婴传播、肝纤维化程度轻且无合并其 他
肝炎
病毒感染者使
用效果也相当不错。




另外，据高志良教授透露，干扰素还有一项特别的能耐，它居然能使一部分人的乙肝表面抗原 转阴，
不过这个数量不大，只有
3%
，而这是拉米夫定等核苷类药物所不能做到的。< br>



“
路遥知马力，日久见人心
”
，随着干扰素剂量的不断加大，以及疗程的不断延长，干扰素的缺点越来
越清晰地呈现在人们面前。在使 用干扰素的开始几天，医生们发现很多病人都像得了重感冒一般：发热、
头痛、乏力、全身肌肉和关节疼 痛
……
不过，这种症状在注射三五次后便可消失。




有些病人用完干扰素后，发现脱发开始增多，有时拿起梳子一梳，头发便一缕缕往下掉。很多 使用者
的骨髓受到抑制，血小板和白细胞都会降低，病人感觉很难受。有少部分病人可能出现精神方面的 损害，
如
抑郁
、妄想症、重度焦虑。不过，这些不良反应只是在部分病人身上出现，而 且其损伤是一过性的，停
用后几天到几个月，上述不良反应便可烟消云散。所以，在用药过程中，病人需 要密切留意这些不良反应
的出现，有异常情况马上告诉医生，这样医生便可根据不良反应的程度来调整剂 量和给药频率。肝功能失
代偿
（转氨酶高于正常值的
10
倍以上）
的 病人要特别小心，因为他们一旦用了干扰素，肝功能将发生急剧
的损害，出现严重黄疸。




高志良教授特别强调，使用干扰素者应密切监测副反应，要每
3
个月检测
1
次甲状腺功能、血糖和尿
常规等指标。如治疗前就已存在甲亢 ，最好先用药物控制好，再开始干扰素治疗。另外，应定期评估精神
状态，尤其是对出现明显
抑 郁症
和有自杀倾向的患者，应立即停药并密切监护。



< br>不良反应较多，是限制干扰素广泛使用的一大瓶颈。价格昂贵，则是干扰素的另一大缺点。普通干扰
素
70
块钱左右一支，
隔天打一支，
一个月下来就耗去一千多块钱。长效干 扰素贵得更是惊人，
一支的价格
在
1000
～
1400
元之 间，这样一个月下来也要
5000
多块，优势是一个星期打一次就行了，效果优于普通
干扰素。干扰素的疗程至少半年，这半年下来普通干扰素大约要六七千元，长效干扰素大约要三万五。这
还仅仅是抗病毒花掉的钱，算上保肝降酶药等其他药物，还有一系列的检查费用，这不是一个普通收入的
病人可以轻易承受的。何况，有些病人疗程还不止半年。




2
：拉米无限好，只是近黄昏？




被全 世界普遍认可的乙肝抗病毒药物，除了干扰素之外，还有另一大门派
——
核苷类药物，这类药物
在上个世纪九十年代中后期开始广泛用于治疗乙肝。这一门派的大师兄便是赫赫有名的拉米夫定（商品名
“
贺普丁
”
）。拉米夫定被誉为乙肝抗病毒第二个里程碑性的药物。




当年，拉米夫定刚出道时风光无限，呼声很高，在很多乙肝病友的记 忆中也许还依稀能记起当时的媒
体给了拉米夫定怎样的评价
——“
（拉米夫定）的面世 为无数乙肝患者带来了希望与福音
”
。




拉米夫定进入肝细胞内通过抑制
HBV
过程中必需的酶
――HBV
聚合酶，
有效阻止病毒的合成和复制，
适用于
HBV
活动性复制的慢乙肝成年病人（< br>16
岁以上）。拉米夫定起效非常快，很多病人用药大约
1
周
后就后显 现疗效，
HBV-DNA
平均阴转时间比干扰素治疗提前
2
个月。拉米夫定第 二个优点是
HBV-DNA
下降幅度大，
阴转率高，
在使用的头
2~ 3
个月，
DNA
一般能下降
2~3
个对数级，
如从
107
下降到
105~104
，
用到半年左右有超过一半的人
DNA
都能阴转。
拉米夫定第三个优点是适应范围广，
由于其毒副作用低，
一
些病情危重不宜使用干扰素的病例在使用拉米夫定后能够获得较好疗效，
加上拉米夫定只需每天口服一 粒，
较干扰素大为方便。




然而，拉米夫定好是 好，可是用久了容易使乙肝病毒产生
“
审美疲劳
”
，居然可以在拉米夫定的眼 皮底
下，不屈不挠茁壮成长。是什么让病毒不再惧怕拉米夫定？科学家们仔细分析后发现，原来病毒的基 因已
出现变异，对拉米夫定已不再
“
感冒
”
。




随着用药时间的延长，乙肝患者发生病毒变异的比例增高，第一年为
14 %
，也就是说使用拉米夫定满
一年的病人中，有
14%
的人再用拉米夫定已经 无效；第二年这个数字变为
38%
；第三年变为
49%
；第四
年变为
66%
。
高变异率限制了拉米夫定的长期应用。
有些乙肝病人在发生病毒耐药 变异后会出现病情加重，
少数甚至发生肝功能失代偿。




3
：阿德福韦：拉米耐药后的新希望




拉米夫定的病毒耐药变异问题一直让医生和病人们非常头疼。拉米夫定耐药后该怎么办，人们迫切期
待着 新的药物出现，阿德福韦（有两种产品，包括国产的
“
代丁
”
和进口的
“
贺维力
”
）的上市无疑是一场及时
雨，让对拉米夫定耐药的病毒株重新低 头。




其实，阿德福韦在抗病毒能力方面并不比拉米夫定 强，甚至可以说弱于后者。这体现在其抗病毒速度
没有拉米夫定快，
起效时间慢，
而且 抗病毒的强度不够高。
阿德福韦一般使用
3
个月后才起效，
很少在
1 ~2
个月
DNA
就能阴转的。
所以阿德福韦一度被列为二线药物，只有在拉米 夫定耐药时才替补登场。然而，
专
家们认为，阿德福韦同样可作为一线药物使用，只不过患者需 要有更久的耐心，等待疗效的出现。




阿德福韦同样会产 生耐药，但出现的机会比拉米夫定更小，出现耐药病毒变异的时间也更晚一些。由
于
“
代丁
”
和
“
贺维力
”
都是
2005
年才刚 刚在国内上市，大多数病人用药尚不满一年，所以关于阿德福韦的耐
药问题，国产还缺乏相关资料。贺维 力在国外使用较早，参考国外的研究资料，阿德福韦耐药发生率数据
是第
1
、
2
、
3
年分别为
0%
、
1.6%
、
3.1 %
。




阿德福韦还个缺点，就是可能会导致肾功 能的损害。阿德福韦上市之前做临床试验时，曾经有
4
种不
同的规格和剂量用在不同的 病人身上，
有些用量较大的病人
（
30mg/
天）
中有部分出现肾功 能损害。
为此，
医生们现在将每天应用的剂量减少到
10mg
，这个剂量被认 为是比较安全的。尽管如此，对于长期应用阿
德福韦治疗者，在治疗过程中应当定期监测肾功能。




在药店的随访过程中，记者留意到，在拉米夫定的药盒中有这 样一句警示性文字：
“
请遵医嘱用药和停
药。
”
这样一句话，与一般 药品的说明有所区别：一般药品只强调了
“
请遵医嘱用药
”
，而拉米夫定，则 特别
地强调了
“
停药也需遵医嘱
”
。




拉米夫定在使用过程中，没有停药指征之前不能随便停药，否则一停药就容易反跳 ，轻重程度不一。
有的人反跳症状比较轻，只是表现为一过性的转氨酶升高。但是有大约
8%< br>的人反跳症状比较严重，出现
黄疸和肝功能失代偿，拉米夫定近年来惹出的纠纷和官司基本上都是 出在这些病人身上。高志良教授也指
出，由于病人依从性较差，经常吃吃停停，停停吃吃，这也是加速拉 米夫定耐药的一个重要原因。除了拉
米夫定，阿德福韦、恩替卡维也要遵医嘱停药。




4
：恩替卡韦：令人惊喜的一匹黑马




乙肝新药上市的步伐，并不是到阿德福韦便嘎然而止，如果说
2006< br>年乙肝抗病毒药物带给人们最大
的惊喜是什么，那非恩替卡韦（商品名
“
博路定
”
）莫属。




恩替卡韦于
20 05
年底通过中国食品与药品监督管理局（
SFDA
）审批，并于
2006< br>年初在中国上市。
高志良教授说：
“
恩替卡韦的抗病毒效力是拉米夫定的
300
倍。
”
。




据介绍， 恩替卡韦的生产厂商、制药界巨头施贵宝公司做了一项世界多中心的临床试验，即对比恩替
卡韦与拉米夫 定，结果无论是肝组织学、
e
抗原转阴还是病毒
DNA
数量转阴，恩替卡韦均 优于拉米夫定。
恩替卡韦抑制病毒速度快，亦不反弹，组织学改善显著。当然，抗病毒效力是否真有宣传 的那么强，我们
还需拭目以待。




恩替卡韦抗病 毒效力既然如此之强，那医生们岂不是都
“
情不自禁
”
用上恩替卡韦，那拉米 夫定、阿德
福韦
……
岂不是通通成了过眼云烟？




“
恩替卡韦价格太高，
根据中国国民的经济情况，
它近几年都不会 取代拉米夫定。
”
高志良教授分析道。




是的，
恩替卡韦的价格的确高得令人咋舌
——
39.2
元
/
片
（每天口服一片）
，
足足是拉米夫定的
2.5
倍。
他们 的差价太大，
对于国内多数老百姓来说，
这个差别是难以接受的。
虽然恩替卡韦
DNA
转阴的速度较快，
一般是一周左右，而拉米夫定大约要三四周，为了省钱，很多人还是 不在乎拉米夫定的抗病毒作用较恩替
卡韦缓的事实。况且对于很多初治乙肝病人，拉米夫定还是有效的， 而且很多医生习惯用拉米夫定，并且
积累了相当的用药经验。