2019间质性肺病诊治指南

2021年1月21日发(作者：卫觐)


间质性肺病诊治指南



疾病简介：



间质性肺疾病
(ILD)
是以弥 漫性肺实质、肺泡炎症和间质纤维化为病理基本
病变，
以活动性呼吸困难、
X
线胸片弥漫性浸润阴影、
限制性通气障碍、
弥散
(DLCO)
功能降低和低氧 血症为临床表现的不同种类疾病群构成的临床
-
病理实体的总
称。



ILD
病谱的异质性
(heterogeneity)
具有多层 含义，即病因学的多源性
;
发
生或发病学的异质性
;
病种或表现型的 多样性以及临床症状的异因同

效的相似
性。从异质角度的分类看，
ILD< br>病理组织学可呈肺泡炎、血管炎、肉芽肿、组织
细胞或类淋巴细胞增殖。
特发性肺纤维化
(IPF)
为肺泡炎，
其病理异

质性变化表
现为普通型间 质性肺炎
(UIP)
、脱屑型间质性肺炎
(DIP)/
呼吸性细支气管炎间质
性肺病
(RBILD)
和非特异性间质性肺炎
/
纤维化
( NSIP/fibrosis)
。此分类是由
Katzenstein
等
(1 998
年
)
在
Liebow(1970
年
)UIP
、
DIP
、
双侧性间质性肺炎
(BIP)
、
淋巴细胞间质 性肺炎
(LIP)
和巨细胞间质性肺炎
(GIP)
分类基础上经修正后提出< br>的新分类。
Liebow
原分类
(1970
年
)
中的
BIP
现

已公认即为闭塞性细支气管炎并
机化性肺炎
(B OOP)
。
LIP
与免疫缺陷有关，
GIP
与硬金属有关，已不属于
IPF
分
类范畴。
Katzenstein
在新

分类中指出
DIP
命名不当而应采用
RBILD
。
UIP
属
IPF
的原型，多见于老年人，激素疗效不佳，而
RBILD
和
NS IP
患者年龄较低，对糖
皮质激素有

疗效反应，预后良好。



发病机制发病阶段



ILD
确切 的发病机制尚未完全阐明。
假设
ILD
的演变过程可区分为三个阶段，
即启动 阶段、进展阶段和结局阶段。



启动阶段



启动
ILD
的致病因子通常是毒素和
(
或
)
抗原，
已知的抗原吸入如无机粉尘与
石棉肺、
尘肺相关，
有机粉尘与外源性过敏性肺 泡炎相关等，
而特发性肺纤维化
(IPF)
和结节病等的特异性抗原尚不清楚。



进展阶段



一旦暴露和接触了最初 的致病因子，则产生一个复杂的炎症过程——肺泡
炎，
这是
ILD
发病的中心 环节，
肺泡炎的性质决定着肺损伤的类型、
修复程度及
纤维化

形成 等。炎性及免疫细胞的活化，不仅释放氧自由基等毒性物质，直接
损伤
I
型肺泡上皮细 胞和毛细血管内皮细胞，
还释放蛋白酶等直接损伤间质、
胶
原
组
织< br>和
基
底

膜
等
。
同
时
释< br>放
各
种
炎
性
介
质
，
已
发< br>现
的
包
括
单
核
因
子
(monoki nes)
、白介素
-1(IL-1)
、白介素
-8(IL-8)
、白 介素
-2(IL-2)
、

血小板衍
化
生
长
因
子
(platelet- derived
growth
factor,PDGF)
、
纤
维
连
接
蛋
白
(fibronectin,FN)
、
胰 岛素样生长因子
-1(insulin-like
growth
factor
，
IGF-1)
、

1


间
叶
生
长
因
子
(mesenchymal
growth
factor,MGF)
、
转
化
生
长
因
子
-
β
(transforming
growth
factor
，
TGF-
β
)
及
γ
-干扰素
(INF-
γ
)
等，如研究发现，
矿工尘肺
(p neumoconiosis)
支气管肺泡灌洗中抗氧化酶、
IL-1
、
IL-6
、

肿瘤坏
死因子
(tumor necrosis factor,TNF)
、
TGF
及
FN
等明显增加，其脂质过氧 化
水平增加，
表明尘肺的发生和发展与氧化应激和细胞因子、
生长介质的上调有关。< br>这些细胞因子在
ILD
发病中的生物活性

及作用尚未完全阐明，但其继发性和
(
或
)
反馈性作用于炎性、
免疫细胞，
对 肺泡炎症反应的放大和减弱起调节作用。
若肺
泡炎属自限性，或病变轻微且在肺实质严

重破坏前得到有效治疗，则肺泡炎能
得到控制，
肺泡及小气道的结构可得以重建和恢复 正常，
肺功能免遭进一步损害
和恢复。



结局阶段



研究发现，细胞粘合素
(tenasci n)
表达于新发生损害局部，包括腔内和疏
松的纤维囊泡，
分布于再生的Ⅱ型肺泡细胞 之内或其下，
肌纤维母细胞细胞粘

合
素
mRNA
表达比Ⅱ 型肺泡细胞更强，在化生性支气管上皮和肺泡巨噬细胞也存在
弱的细胞粘合素
mRNA
表达，表明细胞粘合素在早期纤维素性损害中合成活跃，
肌纤维母细胞是引起纤维素合成的重要来源。



若炎症广泛和损伤严重，肺泡壁中成纤维细胞聚集和增殖，胶原组织增 生、
修复紊乱并沉积，
肺泡壁增厚，
瘢痕和纤维化形成，
这种受损的肺泡壁将 难以修
复和恢复。



这个“致病因子
-
肺泡炎
-
纤维化”的假设过程，也类似于肺气肿、急性肺损
伤或
ARDS
的 发病机制，但仍不清楚究竟是什么根本因素决定了一个致病因子导
致最终结局性病种的取向。



病理学两个主要的病理过程



总体而言 ，
ILD
具有两个主要的病理过程，一是肺泡壁和肺泡腔的炎症过
程，
二是肺 间质的瘢痕形成和纤维化过程，
随特定病因和病程长短不同，
其炎症
和纤维

化的比重有所不同，
但两个过程在大部分
ILD
都会相继和
(
或
)
同时出现。
ILD
的病理形态学改变也视病程的急性期、亚急性期和慢 性期有所不同，急性期
往往

以损伤和炎症病变为主，慢性期往往以纤维化病变为主。



参与炎症病变的细胞



参与炎症病变的细胞包括巨噬细胞、淋巴细

胞、中性粒细胞、嗜酸性细胞
和 浆细胞等，
特定病因所致
ILD
的浸润细胞可能以其中一种或多种细胞为优势并
起主导作用。
可区分为两种病理类型，
中性粒细胞型

肺泡炎为巨噬细胞< br>-
淋巴细
胞
-
中性粒细胞型，以中性粒细胞起主导作用，属本型的病变 包括
IPF
、胶原血
管病伴肺部病变、石棉肺和组织细胞增多症
-X
等非肉

芽肿性肺泡炎
;
淋巴细胞
型肺泡炎为巨噬细胞
-< br>淋巴细胞型，以淋巴细胞起主导作用，属本型病变的包括
结节病、过敏性肺泡炎和铍中毒等肉芽肿 性肺泡炎。


2




作为某些< br>ILD
特征性病理改变的肉芽肿，
其实质是上皮样细胞
(epithelioi d
histiocytes)
的局部聚集，伴有
T-
淋巴细胞的浸润和包绕 ，典型的肉芽肿内或
周围可见多核巨细胞存在，
这是由多个吞噬细胞融合形成的胞浆丰富且多核 的单
一大细胞。



肺间质纤维化



肺间质纤维化是
ILD
一个结局性或终末期病理改变，以成纤维细胞的聚集
和 胶原沉积为特征，
其纤维化的程度视特定病种和病程进展而不同。
若病程较长
且形成< br>
显著的肺间质纤维化时，常丧失早期肺泡炎病变的某些特征，如肉芽肿
性
IL D
的晚期常形成大量纤维化，
此时难以鉴别其特定病因和病种。
终末期肺表
现 为显著的

肺部扭曲变形、瘢痕形成及囊腔形成，且交替分布形成所谓的蜂窝
肺。



作为病因未明
ILD
的代表性疾病
IPF
，对其病理学分 类曾存在着争论

和认
识混乱，
1998
年
Katzens tein
提出了
IPF
的新
4
类分法：
普通性间质性肺炎< br>(UIP)
、
脱屑性间质性肺炎
(DIP)
、
急性间质性肺炎
(AIP)
和非特异性间质性肺炎
(NSIP)
。
最近美国胸科学 会
(ATS)
和欧洲呼吸学会
(ERS)
达成共识，
认为
I PF
是与
UIP
相一
致的病理类型或者

说
IPF
应特指
UIP
病例。其主要组织病理学特征包括主要累
及胸膜下肺组织的不均 匀且分布多变的间质炎症、
纤维化及蜂窝样改变，
与正常
肺组织呈交替分布。

间质炎症通常呈斑片状，由淋巴细胞和浆细胞造成的肺泡
间隔浸润所组成，
并伴有Ⅱ型 上皮细胞的增生。
纤维带主要由稠密的胶原和散在
的成纤维细胞灶组成。蜂窝

样改变区域是由囊性纤维气腔组成，常为支气管内
皮细胞所划线分离并充满了黏蛋白。
在纤维 化和蜂窝样改变区域内可见平滑肌增
生，疾病加重期可显示
UIP
和弥
漫性肺泡损伤的混合性改变。免疫组化测定显
示
UIP
肺组织中中性粒细胞源性基 质金属蛋白酶
-9(matrix
metalloproteinase
，
MMP)
表达增加，
MMP-9
活性与
BALF
中中性粒细胞增加显 著相关，
通过Ⅳ型胶原溶
解活性促进肺结构重塑，与疾

病预后有关。



各种
ILD
的病理形态学和病 程急缓可有所不同，
但病理生理学改变却有相似
之处，
主要包括：
1
、
肺顺应性降低
;2
、
肺容量减

少，
主要测定指 标为肺总量
(TLC)
，
肺活量
(VC)
、功能残气量
(F RC)
和残气量
(RV)
降低
;3
、弥散功能障碍，除病变引
起弥散间距增加外，更主要

原因是交换界面的蛋白成分破坏和表面积减少
;4、
小气道功能异常，主要是因为病变累及小气道和
(
或
)
细支气 管腔致变形、狭窄，
出现通气
-
灌注
(V/Q)
比

例失调
;5
、气体交换紊乱，以低氧血症为主，尤其是以
运动负荷后加重为特征，而 无
CO2
储留或有低碳酸血症
;6
、肺动脉高压，其病理
基础是肺泡 壁和肺血管

的炎症和
(
或
)
纤维化损伤，低氧血症和肺小 血管管腔闭
塞是主要促进因素。



分类目前国际上将
ILD/DPLD
分为四类：



①已知病因的
DPLD


如药物诱发性、职业或环境有害物质诱 发性
(
铍、石棉
)DPLD
或胶原血管病
的肺表现等
;

3