HMGA与肿瘤关系的研究进展

2021年1月21日发(作者：孟守)
HMGA
与肿瘤关系的研究进展






摘要：高迁移率族蛋白（
high mobility group protei n
，
HMG
蛋白）是一类染色质相关非组蛋白，因其在聚丙烯酰
胺凝胶中的高 迁移率而得名。
HMG
蛋白家族包括
HMGA
、
HMGB
和
HMGN3
个家族，
具有通过改变染色体结构而调节
基因表达的能力，目前已 经在很多种类肿瘤中发现
HMGA
的过表达。本文对
HMGA
蛋白及其与肿瘤 的关系作一综述。





关键词：

高迁移率族蛋白（
HMG
蛋白）
；
HMGA
；

转
录调节；肿瘤




1
、研究背景




高迁移率族蛋白（
high mobility group protein
，HMG
蛋
白）由
Goodwin
等
[1]
于
1 973
年在牛胸腺细胞中首次发现，
是一类染色质相关非组蛋白，因其在聚丙烯酰胺凝胶中的高
迁移率而得名。
Bustin
等
[2]
将
HMG
蛋 白分为三类：
HMGB
、
HMGA
和
HMGN
。
各 类
HMG
蛋白都各含有不同的结构，
但
却具有广泛类似的功能。




HMG
蛋白家族广泛参与多种重要的核内生物学功能不
仅包括调节
DNA
复制、
转录、
重组和修复等，
还参与了
DNA
的损伤修复过程。关于
HMG
蛋白参与
DNA
损伤修复的分< br>子机制的研究较少
[3]
。
其中主要是通过对基因表达转录的调
控。< br>HMG
蛋白通过与
DNA
发生结合使其变形或弯折，
或影
响其 与表达有关的结构，或促进其他调节蛋白的结合，影响
大分子复合物的形成，
从而调节转录的起 始过程。
HMGA
蛋
白是重要成员之一，主要参与
DNA
的损伤修复 、基因转录
调控等，胚胎时期常高表达，一般成体细胞中低表达或不表
达【
4
】
。研究发现，
HMGA
蛋白在大肠癌、卵巢癌、甲状腺
癌和非小细胞肺癌等 肿瘤中都存在高表达
[5
，
6]
。




2
、
HMGA
家族




2
、
1 HMGA
的结构特征



< br>HMGA
分为两大类蛋白
HMGA1
，和
HMGA2
，分别由
HMGA1
基因、
HMGA2
基因编码
.
由于
HM GA1
基因转录后
的可变剪接，使
HMGA1
又分为长度有所不同的
HMGAl1a
和
HMGA1b
、
HMGA1c3
种蛋白
[ 2]
。这
4
种
HMGA
的相对
分子质量约
1000 0-11000
，氨基酸组成以富含脯氨酸、碱性
氨基酸和酸性氨基酸为特点，在体内呈高度磷 酸化状态，所
有
HMGA
都是由
3
个相互独立而又结构相似的
AT
环和
1
个
酸性的
C
末端构成，其中，
AT< br>环是由
9
个氨基酸残基组成，
使
HMGA
在染色质的小沟处与 富含
AT
碱基的
DNA
序列结
合。而在
HMGA
的
C
端则是由大量带负电荷的氨基酸残基
组成，
HMGA
分子中的3
个
AT
环具有不同的位置并且不重
叠，其结果是
HMGA可以和富含
AT
的
DNA
在不同结合位
点发生结合，从而形成多 种蛋白质分子之间相互作用的系
统。研究表明，
AT
环的核心结构能诱导
DN A
分子结构发生
变化如弯曲、拉直或展开
[7
，
8]
。HMGA
的许多不同区域都
被证明可以和其他的核内蛋白质之间相互作用，但最主要的区域还是第
2
个
AT
环区及第
2
个
AT
环与第
3
个
AT
环之间
的氨基酸残基序列
[9
，
10]
。
HMGA
的酸性
C
末端可以和
H1
组蛋白结合，通过磷酸化和乙酰化作用影响核小体的空间构
象，参与活性染色质的形成。
此外 ，
HMGA
还参与将反转录
病毒整合到染色体上、
RNA
加工、DNA
修复和染色质结构
重组等
[11]
。




2.2 HMGA
的功能




2.2.1 HMGA
在表达调控中的作用




HMGA
蛋白本身不具备转录活性，主要是通过改变
DNA
分子空间结构、
参与增强子的形成来调节基因转录。
例
如：
IFN-
β
基因的基因表 达调控是一种正反馈调控，该基因
表达活化所需要的增强体由多种因子构成，
HMGA2
是构成
增强体的关键因子。它通过与增强体中的其他因子相互作
用，
进一步使
DNA
弯曲，
并且促进其他的转录因子与
DNA
结合位点结合。
HMGA
还可以通过直接和
TFs
的蛋白质一蛋
白质相互作用来调节基因转 录，其机制是诱导其他蛋白质和
DNA
的结合位点之间产生亲和力。
例如血清应答因子
（
serum
response factor
，
SRF
）
就是因为和
HMGA
的相互作用增强了
其调节基因转录的活性
[1 2]
。




另外，根据
HMGA
蛋白 在肿瘤组织细胞中表达量多，
推测
HMGA
蛋白能够改变染色质结构。资料表明，HMGA
是和核骨架结合序
YlJ
（
MARs/SARs
）相关的一类重要元件，
MARs/SARs
是基因组
DNA
上的特殊片段 ，
与核骨架有高亲
和力，同时还富含
AT
序列。这些序列能将染色质锚定在细
胞核中央位置，还能将在
DNA
转录和翻译过程中都起作用
的独立
D NA
区域组织成拓扑结构
[13]
。
现已证明，
在染色质
的
MARs/SARs
位置，
HMGA
能够取代组蛋白
H1
， 进一步
活化染色质的转录
[14]
。




2.2.2 HMGA
在病毒整合和表达中的作用




HMGA
的在病毒整合和在宿主细胞中的病毒基因表达
方面有显著作用。研究显示在感 染免疫缺陷型病毒

I
（
HIV-1
）
、鸟类肉瘤病毒（< br>ASV
）等的过程中，
HMGA
蛋白
能促进病毒
cDNA整合到宿主细胞染色体中，
起到共因子的
作用。
HMGA
蛋白可能与整 合前复合物
（
PICs
）
有关，
现已
证实，整合前复合物的 形成包含一个不可缺少的重要成分即
宿主细胞提供的
HMGAla
，在此复合体的作用 下，免疫缺陷
型病毒
1
（
HIV
一
1
）的基因整合 成感受态细胞的宿主基因
组的一部分。




2.2.3 HMGA
在胚胎发生和分化中的作用




在正常细胞中 ，
HMGA
只限于在胚胎发生阶段表达，
生
长发育的逐步进行，
HM GA
的含量也随之减少，
在正常的成
人细胞中
HMGA
的含量已经很 少或者基本没有，此时，
HMGAl
主要表达于外胚层、中胚层和内胚层来源的身体特
殊器官，而
HMGA2
表达局限于中胚层来源的组织中。
HMGAl
在人和大 鼠的成熟组织中均检测到低水平的表达，
而
HMGA2
表达即使被检测也是很低的水 平。
Chada
的实验
证明了被阻断的
HMGA2
基因的小鼠表型矮 小，其特征是脂
肪组织大量减少。他们还进一步证实了
HMGA2
在脂肪生成
中的作用，即缺少
HMGA2
基因的小鼠不会因为食物而变得
肥胖。





2.3 HMGA
蛋白与肿瘤转化




HMGA
在胚胎期广泛表达，
而在正常成人组织低表 达或
表达缺失。
有研究表明，
在恶性肿瘤组织中均检测到
HMGA
蛋 白的表达，包括甲状腺肿瘤、前列腺肿瘤、结直肠肿瘤

、
胰腺肿瘤等，说明
HMGA
可能参与了肿瘤转化和发生，很
多机制被提出来解释这一现象。大多数机制是以
HMGA
蛋
白下调或上调那些在控制增殖和侵袭中有重要作用的基因
的表达为基础的 。




2.3.1 HMGA
过表达损伤
DNA
修复




DNA
修复系统是细胞用于抵抗肿瘤发生的最好的防御
机制。
目前普遍被接受的观点是 ，
DNA
修复系统的破坏是肿
瘤发生过程中的关键步骤。

多证据表 明
HMGA
蛋白在
DNA
修复中起重要作用，
HMGAl
可 与抑癌基因
P53
及错配修复
基因
6
复合物竞争结合霍利迪连结体< br>（
Holliday