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老年尿失禁治疗药物简介

作者:陕西保健网
来源:http://www.xapfxb.com/yuer
更新日期:2021-01-21 03:42

留普安-

2021年1月21日发(作者:华栋)





















老年尿失禁治疗药物简介

随着社会的发展,人口老化速度正在加快。按< br>2001
年的数字统计⑴,预计全世界
60
岁以上的人口有
5.9亿,到
2020
年可能会突破
10
亿大关,并以年均
3.2%< br>的速度递增,因
此,近些年来开发老年人用药已成为制药工业的一项重要任务。

目前老年人用药开发较多的领域为抗老年痴呆类的神经保护剂、心脑血管疾病用药、
抗骨质疏松、关节炎和前列腺增生等方面的药物,
有一个治疗领域却不太为人关注,
这就是
膀胱 过度活动综合症

OAB

overactive bladder
,即人们常说的尿频、尿急、尿失禁等症)


膀胱过度活动 综合症是一个令人烦恼而病人又不愿启齿的问题,男女均可发病⑵。膀
胱过度活动症现已成为一个常见病 症,
主要是因为膀胱充注过程中膀胱逼尿肌的非自主性收
缩而致,发病特征为排尿次数增加(尿 频)
、强烈的突发性排尿冲动(尿急)以及当收缩无
法控制时的不自主排尿(尿失禁)
。由于这种收缩通常由膀胱上的毒蕈碱(
M
)受体介导,
所以常使用
M
受体拮抗剂进行治疗。

据统计,全球仅发展中国家就有约
5000
多万人 患有不同程度的膀胱过度活动症,其发
病率甚至超过了阿尔茨海默氏症和骨质疏松症。与其他老年用药一 样,由于需要长期治疗,
药物的耐受性和副作用尤显重要,
这也为开发适用的新药
(包 括老药新制剂和新的药物实体)
提供了更多的机遇。

当人们把目光转向这个领域时, 发现这是一个很有潜力的市场
。据报导,在
2000
年世

7
个主要国家的尿失禁治疗市场规模估计为
7.22
亿美元,
2002
年上升 为
10
亿美元;
这是
一个相对较小,但增长非常迅速的治疗市场。有分析认为 ,从现在到
2010
年的平均增长率

22.5-30%
之间,其市 场规模可由目前的
17
亿美元增长到
2010
年的
130
亿 美元⑶⑹。

目前世界各国应用和正在研究的药物主要有三环类抗抑郁药、莨菪碱、黄酮哌酯、 奥
昔布宁、
托特罗定、
达非那辛以及左旋奥昔布宁等,
还有几种处于临床阶段 的新化合物以及
老药新用途开发的报导。

2003

4.26-5 .1
日于美国芝加哥召开的美国泌尿学协会第
98

年会上
⑼,对如何有效地治疗膀胱过度活动综合症进行了专题讨论,
其中提到膀胱内注射肉
毒毒素及使 用二种抗胆碱能药物(
Trospium chloride
,曲司氯胺,原为解痉剂;
Solifenacin

YM-905



在国内, 尽管人们对这个市场的认知度还不高,但有不少企业已经在关注和开发这类
治疗药物,
如奥昔布 宁的各种新制剂以及托特罗定原料及制剂的申报等。
估计随着国际市场
上对此类疾患的关注及治 疗新药的不断出现,国内市场也将会发生很大的变化。

现将收集到的
几个药物
做如下介绍:

一、
目前国内已有生产的药物


1


盐酸黄酮哌酯(
Flavoxate Hydrochloride
;泌尿灵;津源灵)
⑽⑾

本品是第二代尿失禁 治疗药物的代表,在国内应用时间已经很长。该药具有
松驰平滑肌的作用,可抑制腺苷酸环化酶、磷酸二 酯酶的功能和钙拮抗作用,对
泌尿生殖系统具有选择性解痉止痛作用。可用于治疗因膀胱炎、膀胱痛、前 列腺
炎、尿道炎等引起的各种排尿困难、尿急、夜尿、上耻骨弓痛,以及各种因肾结
石和尿道结 石引起的痉挛痛。

该药于
1994
年已经由无锡市第七制药厂等单位进行了注册。

2


盐酸奥昔布宁(
Oxybuynin Hydrochloride
;氯化羟丁宁;羟丁宁)
⑵⑾⑿

本品为第三代 治疗尿失禁药物,已在欧美
29
个国家中广泛使用,我国也已于
上世纪末
90
年代引入并开发。奥昔布宁具有较强的抗
M
胆碱能作用,可解除平
滑肌痉挛, 发挥局麻镇压痛作用;可直接作用于膀胱逼尿肌,降低膀胱内压。在
美国广泛用于治疗膀胱过度活动症(
OAB

,并取得较好疗效。


1
由于该药缺 乏选择性,能同时阻断膀胱和唾液腺上的
M
受体,因而口服后会
导致严重的口干、嗜睡 、便秘等副作用,给病人造成一定的痛苦。为此,近期开
发研究的方向多为改变给药方式
(如膀 胱灌注或使用贴剂局部用药)

或开发各种
缓释制剂,由
Watson
制药公司开发的透皮贴剂
Oxytrol
已经
FDA
批准
,在美国上
市;由
Alza
公司开发的
Ditropan
XL< br>缓释制剂也已在美国、英国等地上市。这些
产品的开发代表了
20
年中在尿失禁 药物治疗方面的重要药理突破。

该药的原料、普通片剂于
95
年批准,近几 年又有几家申报了缓释片、缓释胶
囊,于
2003
年又有左旋盐酸奥昔布宁原料、片剂 及口服液进行国产注册。

3


酒石酸托特罗定(
Tolterodine

Detrol

⑴⑵⑿

该化 合物由法玛西亚制药公司开发,国内于
2000
年由鲁南制药股份有限公司
注册。
托特罗定是一种竞争性
M
胆碱能受体拮抗剂,疗效与奥昔布宁相当。由于该药对膀胱的选择性明显优于对唾液腺的选择性,对膀胱收缩的抑制能力约为对唾
液分泌抑制能力的< br>20
倍,因此口服吸收耐受性较好,大大降低了口干的发生率。
药代动力学研究表明,< br>托特罗定经肝脏代谢后生成的代谢产物同样对
M
受体有着
高度选择性,能有效地 延续托特罗定在体内的作用。

由于其副作用的发生率和严重程度比奥昔布宁低的多,
在治疗膀胱过度活动症
方面比奥昔布宁具有更好的应用前景。

二、

国外正在开发中的新药

1


曲司氯胺(
T
rospium Chloride

⑶⑼⒀

该化合物最早由德国
Madaus
制药公司开发,原为解痉药,
1999
Indevus

药公司获准使用,
开发成为膀胱过度活动症治疗药物 ,
已在欧洲上市,
近期正申报
FDA

2000
年起国内市 场上已有进口产品。

曲司氯胺是一种新的强效
M
受体阻断剂,
对< br>M
受体有高亲和性及专一性,

且其脂溶性低,
不易通过血脑屏障,< br>故很少产生严重的神经系统并发症。
在国内的
一项多中心临床研究中显示其疗效与奥昔布 宁相等,
但其安全性和耐受性明显优于
奥昔布宁;
在美国进行的三期临床结果认为:< br>与现在美国市场上使用的同类药物相
比,
该药可改进副作用的发生情况,
并可减 少与其他药物之间的交叉干扰,
这对使
用多种药物的老年患者尤为适用。
有人认为曲司 氯胺有可能取代奥昔布宁,
成为理
想的膀胱过度活动症治疗药物。

该药的主要副作用仍为口干、便秘。

2


达非那辛(< br>Darifenacin

Enabex

⑴⑹⑻⒁

该化合物是由辉瑞(美国)制药公司研制开发的,由于近期辉瑞公司要与法
玛西亚公司合并,依据相关 政府部门的要求必须将该药转让给其他公司。在经过
一段时间运作后,于
2003
年< br>3

18
日巴塞尔

诺华公司宣布同意支付
2.25
亿美
元的费用购进此药。该药在美国的新药申请已于
2002

12
月提交,如获批准,
有望于
2004
年在美国、欧洲上市。

该药是一种
M
3
专属性毒蕈碱拮抗剂,
对膀胱的选择性更高,
这意 味着抗胆碱
能副作用会更少,其疗效有待于进一步的市场观察。

3


Solifenacin

YM-905

⑺⑼

该化合物是由日本山之内美国分公司研究开发的,
在美国泌尿学协会第
98

年会上做了介绍。

Solifenacin
也是一种新型的抗胆碱能药,专门作用于
M
3
毒蕈素受体,通过阻
滞毒蕈素受体在膀胱上的作用位点来达到抑制膀胱收 缩的目的。由于该药有助于

2
膀胱处于较轻松的状态,相应地也可增加膀胱的储尿 量。美国
FDA
已于
2002

12
月接受了将该药用于缓 解与膀胱过度活动症相关的尿频、尿急、尿失禁等症状
的新药申请,目前正在进一步评价中;
2 003
年该公司也向欧盟递交了相关的上市
申请;该药在日本正处于Ⅲ期临床阶段。

三、

老药新用的开发动向

1


米多君(
Midodrine Hydrochloride

⑷⒁

1996
年由美国
FDA
批准将该药用于临床,治疗直立性低血压,取得了令 人注
目的疗效。多年来,随着对米多君研究的深入,发现其有多方面的临床用途值得
进一步开发 。

基于此,
Shire
公司以
ProAmatine
为商 品名,对米多君在治疗尿失禁方面的
应用进行了开发,目前正处于临床研究中。

该药 的特点是刺激于括约肌和膀胱上的
α
-1
肾上腺素能受体,从而增加膀胱
括约 肌的张力和推迟膀胱排空,使其更能控制排尿;由于它不能从血流进入大脑
或中枢神经系统,所以推测其 副作用比其他尿失禁治疗药要少。

目前主要用于治疗女性压迫性尿失禁。

2


长春西汀(
Vinpocetine Hydrochloride



对长春西汀的现有用途,我们已非常熟悉
,
故不再介绍。

在由中国 医科大学附属第一医院泌尿外科进行的“
探讨年令对人膀胱逼尿肌
肾上腺素能
β
受体反应性环腺甘酸(
cAMP
)水平影响及受体后信号传递途径调节
因素的作用”
实验中,选择了长春西汀作为考查对象。发现Ⅰ型磷酸二酯酶抑制
剂长春西汀(
VPT
)可以显著抑制
M
受体激动剂引起的人膀胱逼尿肌收缩,逼尿肌
的松驰与细胞 内的
cAMP
水平呈正相关;
而其他亚型的磷酸二酯酶抑制剂对逼尿肌
无明显 松驰作用。

初步临床结果表明
VPT
可显著改善难治性、急迫性尿失禁和低 顺应性膀胱患
者的排尿症状及尿动力学检查结果;实验结果表明
VPT
可以增强肾上腺 素
β
受体

β
-AR

水平,
提示Ⅰ型磷 酸二酯酶抑制剂
VPT
可用于治疗老年人膀胱顺应性减
退,如联合应用
β-AR
激动剂可能会提高疗效。

3


肉毒毒素(
Botutinum Toxin



在美国 泌尿学协会第
98
届年会上,
有六个研究小组介绍了肉毒毒素的新适应
-
治疗尿失禁。他们的办法是将肉毒毒素注射到膀胱内,使其发挥解痉作用,确
实收到不错 的疗效。对
10
名用标准治疗法失效的自主性膀胱过度活动者和
11

神经源性膀胱过度活动患者,
治疗的成功率分别为
80%

73%

但与会者指出这些
方法有一定的可行性,如要成为“标准化”治疗方案,还需对使用剂量、给 药部
位、时间进行一系列的考证。



小结
:
注意到这个领域,是由于在对国外近期研发、评价药物的收集过程中有几篇报
导引发了我的兴趣,使我 联想到一篇关于
GABA
衍生物可用于开发膀胱失常治疗药物的
报导,促使我下决心去 熟悉一下这个领域。

进入这个领域、了解这些治疗药物以及它们的市场情况,不是主要目的。 从世
界范围看,
目前研发此类功能药物的公司日渐增多,
所研发药物的作用靶位也有所 不同。
相信随着生理、病理及受体学说研究的不断深入,可供人们选择的范围会更大。找一找
有 无适合我们的切入点,去研发自己的产品,才是我们的最终目标。

参考资料:

1


山东医药工业,
2002

20

5


30



3

留普安-


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留普安-


留普安-


留普安-


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