多长时间能知道怀孕-
促性腺激素释放激素
激动剂治疗子宫内膜
异位症副作用的防治
中
华
妇
产
科
杂
志
CHINESE
JOURNAL
OF
OBSTETRICS
AND
GYNECOLOGY
1999
年第
34
卷第
8
期
Vol.34No.8
1999
方芳
黄敏丽
关键词:子宫内膜异位症
促性腺激素释放激素激动剂
(GnRH-a)
子宫内膜异位症(内异症)是育龄妇女的常见病,发生率占
育龄妇女的< br>2%
~
5%
,是一种雌激素依赖性疾病。近年来,应用
促性腺激素释放 激素激动剂(
GnRH-a)
治疗内异症取得了很大的
进展,
但长期应用副作 用明显,
很多学者对多种药物预防其副作
用的发生进行了研究,现就此作一综述。
一、
GnRH-a
在治疗内异症中的应用
GnRH-a
是天然促性腺激素释放激素
(GnRH)
的结构类 似物,
与受体的亲和力较天然
GnRH
高
100
~
20 0
倍
,
故活性明显升高
,
且半衰期延长。
短期应用可刺激垂 体功能,
长期应用对垂体起降
调节作用,使垂体功能受抑
,
间接导致卵巢甾体 激素分泌减少
,
引起一系列类似绝经期的表现
,
称
“药物性卵巢切除 ”
,
可用来治
疗多种雌激素依赖性疾病。自
1982
年首次应用于内 异症的治疗
后
,
已有大量的研究证实,
GnRH-a
对内异症具有很 好的治疗效果。
常
用
的
有
布
舍
瑞
林
(buserelin)
、
那
法
瑞
林
(nafareli n)
、
leuprorelin
、
高舍瑞林
(goserelin)
、
triptorelin
和丙氨瑞林。
二、
GnRH-a
治疗的副作用
(一)低雌激素血症
GnRH-a
可在
3< br>~
5
周内使外周血循环中雌二醇
(E2)
降至相当
或略高于绝 经期水平。
E2
水平的快速下降引起低雌激素血症,
主要表现为潮热、阴道干燥、性欲 减退、头痛及睡眠障碍、情绪
不稳定,甚至抑郁以及记忆力下降。
(二)骨丢失
是
GnRH-a
疗法的主要缺 陷。雌激素有促进降钙素分泌、抑
制破骨细胞的作用。
GnRH-a
治疗后引起雌激素 不足
,
破骨细胞过
度活跃,导致骨丢失。另一方面,雌激素分泌不足,抑制甲状旁腺激素
(PTH)
的分泌
, PTH
减少使肾脏维生素
D
活化障碍,
1,25-
二羟维生素
D3(
活性维生素
D3)
生成减少
,
抑制肠钙吸收,
骨矿含
量减少
,
导致骨量丢失 。
治疗
6
个月后脊椎骨质含量减少
11.9%
~
15.1%
;而桡骨远端及尺骨骨矿含量无明显改变[
1
]
,股骨颈骨
密度下降 在
6
个月后方有显著性
[
2
]
,
表明松质骨比密质 骨的骨
丢失出现得早且丢失量大。
治疗中骨吸收的生化指标,
如尿钙
/
肌酐比值、
尿羟脯氨酸
/
肌酐比值、血清钙、磷均 明显升高至绝经后水平,骨形成指标如
血浆骨钙素、血清碱性磷酸酶
(AKP)
也明显 升高。表明,治疗中
骨重建过程活跃[
3
]
。
三、
GnRH-a
副作用的防治
GnRH-a
治疗的副作用限制了它的长期应用
,
一般疗程在
6
个月之内
,
而停药后往往有病情的复发
,
需要长期或反复应用
,
因此副作用的防治成为近年来的研究热点。主要有以下几种方
法。
(一)甾体激素“反加疗法”
(add-back therapy)
由于
GnRH-a
治疗中出现的主要副作用,均由于甾体激素水
平降低而引起,
因而可在治疗的同时补充甾体激素,
以减轻副作
用
,
称为反加疗法。
1.
单用孕激素
:
孕激素 曾被用来改善绝经期症状取得疗效
,
并且有防止绝经后妇女骨丢失的作用。
Fried man 1988
年首次单
独应用孕激素辅助
GnRH-a
治疗,
证 实对部分副作用有缓解作用。
Riis
等
[
4
]
对
17
例用
GnRH-a
治疗的内异症患者加用炔诺酮
1.2
mg/ d
,
共
1
年,
发现除腕部外骨量无明显丢失
,
而单 用
GnRH-a
组
骨量下降
2%
~
6%
。合用组尿 羟脯氨酸
/
肌酐比值无显著改变
,
骨
形成指标血浆骨钙素及血清AKP
显著升高。
Surrey
等[
5
]对
10
例患者加用炔诺酮
0.35 mg/d
,逐周加量至
3.5mg/d
,共< br>24
周
,
证明
GnRH-a
的疗效未减弱
,
而仅有极轻度的血管舒缩症状,
骨密
度无显著性改变。他在另一研究中将剂量加大至
5
~
10 mg/d
,
结果相似,但出现了血脂代谢改变,高密度脂蛋白(HDL
)水平
显著下降[
6
]
。
关于孕激素开始应用的时间,
Kiesel
等[
7
]认为,延迟用< br>药无好处,应与
GnRH-a
同时应用。孕激素虽然有缓解血管舒缩
症状及防止 骨丢失的作用,
但大剂量可导致脂代谢紊乱,
此点使
其应用受到了限制。
2.
雌、孕激素合用:雌激素可直接作用于成骨细胞受体、
抑 制破骨细胞,
改变成骨细胞及破骨细胞的功能,
使骨量丢失减
少或骨量增加。
GnRH-a
治疗的副作用均直接由于雌激素水平的
突然大幅下降引起,
故产生了雌激 素反加疗法,
同时合用孕激素
可防止子宫内膜增生过长及子宫内膜癌。
由于内异症是一种雌激素依赖性疾病,
若雌激素应用过量可
刺激病灶的生长 。
究竟应该加用多大剂量的雌激素,
至今仍无确
切的答案。
Barbieri
[
8
]提出了“雌激素阈”假说,认为人体
内各组织对雌激素的敏感性不同, 骨及钙代谢对
E2
较敏感,而
多数内异症病灶的敏感性则
较低。
E2
水平很低时
(
<
73.4
pmol/L)
,绝大多数内异 症病灶退化
,
但骨密度明显下降;
E2
水
平较高时
(
>
367 pmol/L)
,骨密度不下降
,
但内异症病灶生长旺
盛;而
E2
水平在
110.1
~
165.2
pmol/L
时
,
多数内异症病灶不会
生长
,
且骨丢失最少。据此,可在 治疗中调整雌激素的剂量,使
循环中
E2
水平在
110.1
~
165.2
pmol/L
范围,以达到最佳效果。
(1)
雌、孕激素序贯应用
: Leather
等[
9
]对
20< br>例患者加用戊
酸雌二醇酯
2 mg/d
,连续应用,每
4
周的 最后
7
天再加用炔
诺酮
5
mg/d
,
6
个月后研究组及对照组的腰椎及股骨近端的骨密
度无明显改变,两组之间亦无差异。而单用
Gn RH-a
组在脊椎、
股骨颈、
Ward
三角及大转子区等部位的骨密度均有不 同程度的
下降,与对照组有显著差异。这表明,小剂量的雌激素就能很好
地防止
GnR H-a
引起的骨丢失。
(2)
雌、
孕激素联合应用:
Howell
等[
10
]对
25
例患者加用
17
β
-< br>雌二醇
(17
β
-E2)0.025 mg/d
(经皮)及甲孕酮
5
mg/d
共
20
周,证实< br>GnRH-a
疗效未受影响;
潮热及性欲减退副作用明显低于单用
GnRH-a
组;但腰椎、股
骨颈、
Word
三角的骨密度二组均明显下降。表明,此剂量 的雌
激素太低,不能完全防止骨丢失,应加大剂量。
Field
等[
11]
比较不同剂量的
17
β
-E2
对人工绝经妇女骨质变化的作用 ,
表明
0.025
mg/d
可延迟骨丢失,
0.05
m g/d
是能完全防止骨丢失的最
小剂量。
Moghissi
[
12< br>]对
345
例患者应用不同剂量结合型雌激
素(
0.3 mg/d
及
0.625 mg/d)
加甲孕酮
5 mg/d
进行反加 疗法
,
结果两种剂量均不影响
GnRH-a
的疗效;两组潮热的副作用比单< br>用
GnRH-a
组明显减少;而
3
组均有不同程度的骨丢失,但合用< br>组明显低于单用组
,
且大剂量组骨丢失最少。表明,雌激素防止
骨丢失的作用与 剂量有关。
3. 7-
甲异炔诺酮
(tibolon e
,利维爱
):
是一种合成甾体激
素,兼有雌激素、孕激素及弱的雄激素活性 ,有明显降低骨的重
吸收、增加骨量的作用,而对子宫内膜基本无刺激作用,不诱发
子宫内膜癌 。
Taskin
等
[
13
]
对
29
例用
GnRH-a
治疗的内异症患者从第
3
个疗程 开始加用
7-
甲异炔诺酮
2.5mg/d
,
共
4
个 月,
疗效未减弱
,
而血管舒缩症状的发生率及程度均明显下降;
血脂及脂蛋白 代谢
除
HDL
轻度下降(但无显著性)外无明显改变;尿钙
/
肌酐比 值
在
GnRH-a
治疗时升高,加用
7-
甲异炔诺酮后明显下降,表 明骨
丢失减少。
Lindsay
等[
14
]也加用同样剂量的
7-
甲异炔诺酮,
观察到对疾病疗效及血管舒缩症状改善的作用与
Taskin等
[
13
]
的研究结果相似,腰椎骨密度仅下降
1.1%
,无显著性,而未
加用者的骨密度下降了
5.6%
。
Compston等[
15
]也证实了
7-
甲
异炔诺酮对用
GnRH-a
治疗的内异症患者,具有完全防止骨结构
改变的
作用。
7-
甲异炔诺酮具有弱的雌激素效应,应用后血
E2
水平较单
用 GnRH-a
时升高,故可改善其引起的一系列低雌激素导致的副
反应;而血
E 2
水平<
165.2
pmol/L
[
13
]
,对 内膜及异位病灶无
刺激作用。这是它优于雌激素反加疗法之处,使
GnRH-a
治疗有
可能延长或反复应用。国内目前推荐用量为
1.25 mg/d
。
(
二
)
非甾体药物的应用
由于雌、
孕激素应用有局限性,< br>近年来多种非甾体药物被研
究并用于预防骨
丢失。
1.
双磷酸盐类
(biphosphonates):
可改变破骨细胞形态、
抑
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