复发性流产诊治的专家共识2016

2021年1月20日发(作者：费以复)
复发性流产诊治的专家共识



作者：中华医学会妇产科学分会产科学组



选自：中华妇产科杂 志
2016
年
1
月第
51
卷第
1
期第3-9
页

关于复发性流产（
recurrent spontaneous abortion,RSA
）的定义，美国生殖医学学会的标
准是< br>2
次或
2
次以上妊娠失败；
英国皇家妇产科医师协会
（
Royal College of Obstetricians and
Gynaecologists,RCOG
）则 定义为与同一性伴侣连续发生
3
次或
3
次以上并于妊娠
24
周前的
胎儿丢失；而我国通常将
3
次或
3
次以上在妊娠
28
周之前的胎儿丢失称为复发性流产，但
大多数专家认为，
连续发生
2
次流产即应重视并予评估，
因其再次出现流产的风险与
3
次者
相近
[ 1-4]
。
RSA
病因复杂多样且缺乏特异性临床表现，在病因诊断过程中需要针对性 进行一
系列的筛查，此外，对
RSA
的部分治疗措施尚存在争议。为满足临床工作的需 要，中华医
学会妇产科学分会产科学组特别制定
RSA
诊治的专家共识。
< br>因国内相关研究资料有限，尤
其是缺乏大样本随机对照试验等循证医学证据的支持，本专家共识以 美国生殖医学学会及
RCOG
发布的“
RSA
诊治指南”为基础，同时结合我 国临床工作中的经验及实际情况进行组
织撰写，旨在为
RSA
的临床诊治提供参考。本 专家共识中推荐的部分观点仍为初步认识，
尚需更有力的循证医学证据予以验证。

病因及筛查


RSA
的病因十分复杂，主要包括遗传因素、解剖因 素、内分泌因素、感染
因素、
免疫功能异常、
血栓前状态、
孕妇的全身性疾病 及环境因素等。
妊娠不同时期的
RSA
，
其病因有所不同，妊娠
12
周以前的早期流产多由遗传因素、内分泌异常、生殖免疫功能紊
乱及血栓前状态等所致；
妊娠
12
周至
28
周之间的晚期流产且出现胚胎停止发育者，
多见 于
血栓前状态、感染、妊娠附属物异常（包括羊水、胎盘异常等）
、严重的先天性异常（如巴< br>氏水肿胎、致死性畸形等）
；晚期流产但胚胎组织新鲜，甚至娩出胎儿仍有生机者，多数是
由于子宫解剖结构异常所致，
根据具体情况又可分为两种：
一是宫口开大之前或胎膜破裂之< br>前没有明显宫缩，
其病因主要为子宫颈机能不全；
二是先有宫缩，
其后出现宫口 开大或胎膜
破裂，其病因多为生殖道感染、胎盘后血肿或胎盘剥离等
[5]
。


（一）
流行病学因素


临床上自然流产的发生率为15%
～
25%[1]
，
而其中的
80%
以上为
发生在妊娠
12
周前的早期流产
[3]
。
发生
2
次或
2
次以上流产的患者约占生育期妇女的
5%
，
而
3< br>次或
3
次以上者约占
1%[1]
。
RSA
的复发风险 随着流产次数的增加而上升，研究表明，
既往自然流产史是导致后续妊娠失败的独立危险因素，
曾有
3
次以上连续自然流产史的患者
再次妊娠后胚胎丢失率接近
40%[2]
。此外，孕妇的年龄及肥胖也是导致自然流产的高危因
素
[1-2]
。

[
专家观点或推荐
]

应详细询问夫妇双方的病史，
包括年龄、
月经婚育史、
既往史、
家族史。
并依照时间顺序描述既往流产情况 ，
包括发生流产时的孕周、
有无诱因及特殊伴随
症状、流产胚胎有无畸形及是否进行过 染色体核型分析等并计算其体质指数（
BMI
）
。




（二）
解剖结构因素


子宫解剖结构异常包括各种子宫 先天性畸形、
子宫颈机能不全、
宫腔粘连、子宫肌瘤、子宫腺肌病等。有研究数据显示，
RSA
患者中子宫异常发生率可达
1.8%
～
37.6%[6]
， 此外，解剖因素所致的
RSA
多为晚期流产或早产。回顾性研究显示，未经
治疗的子宫 畸形妇女再次妊娠时流产率或早产率将显著升高。
子宫颈机能不全是导致晚期自
然流产的重要原 因
[7-8]
。

[
专家观点或推荐
]
建议对所 有早期
RSA
患者及有
1
次或
1
次以上
晚期自然流 产史者进行盆腔超声检查，
明确子宫发育有无异常、
有无子宫肌瘤或子宫腺肌病、
是否 存在盆腔病变等。
对怀疑存在子宫解剖结构异常者需通过宫腔镜、
腹腔镜或三维超声等
进一步检查以明确诊断。




（三）患者的血栓前状态


临床上的血栓前状态包括先天性和获得性两种类型。
（
1
）
先天性血栓前状态是由于与凝血和纤溶有关的基因突变所造成，
如：
Ⅴ因子和Ⅱ因子
（凝血
素）基因突变、蛋白
S
缺乏等。荟萃分析显示，晚期自然流产与Ⅴ因子和Ⅱ因子 （凝血素）
基因突变、
蛋白
S
缺乏所致的先天性血栓形成密切相关
[ 9-12]
。
但Ⅴ因子和Ⅱ因子
（凝血素）
基因突变在汉族人群中罕见。（
2
）
获得性血栓前状态主要包括抗磷脂综合征
（
antiph ospholipid
syndrome
，
APS
）
、获得性高半 胱氨酸血症以及其他各种引起血液高凝状态的疾病。目前，
血栓前状态引起自然流产的具体机制尚未完全 明确，
普遍认为，
妊娠期高凝状态使子宫胎盘
部位血流状态改变，
易形成局部 微血栓甚至引起胎盘梗死，
使胎盘组织的血液供应下降，
胚
胎或胎儿缺血缺氧，
最终导致胚胎或胎儿的发育不良而流产。
遗憾的是，
存在血栓前状态的
妇女并没有明 显的临床表现，
其血液学检查也没有明确的诊断标准。

[
专家观点或推荐
]

目
前，常用于检测血栓前状态的指 标包括凝血相关检查
[
凝血酶时间（
TT
）
、活化部分凝血活酶时间（
APTT
）
、凝血酶原时间（
PT
）
、纤维蛋白 原及
D-
二聚体
]
、相关自身抗体
[
抗心磷脂抗体
（
ACA
）
、抗
β
2
糖蛋白
1
（
β
2GP1
）抗体及狼疮抗凝物（
LA
）
]
及同型半胱氨酸 （
Hcy
）
。此
外，有条件的医疗机构还可以进行蛋白
C
、 蛋白
S
、Ⅻ因子、抗凝血酶Ⅲ（
AT-
Ⅲ）等血栓前
状态标志物的检 测。




（四）
遗传因素


1.
夫妇染色体异常：
有
2%
～
5%
的
RSA
夫妇中至少一方存在染色体
结构异常
[2]
，包括染色体易位、嵌合体 、缺失或倒位等，其中以染色体平衡易位和罗氏易
位最为常见。
临床上染色体平衡易位者的表型 正常，
但研究发现，
其妊娠后流产的发生风险
明显增加，且子代更易出现异常
[13]
。同源染色体罗氏易位者理论上不能产生正常配子，而
非同源染色体罗氏易位者的生殖 细胞经减数分裂后可产生
6
种配子，
受精后有
1/6
是正常核
型，
1/6
为平衡易位携带者
[14]
。


2.
胚胎染色体异常：胚胎染色体异常是
RSA
最常见的原
因。根 据国内外文献报道，在偶发性早期自然流产中约有半数以上的胚胎存在染色体异常，
但随着流产次数的增 加，
胚胎染色体异常的可能性则随之降低。此外，
有报道显示，流产发
生越早，
其胚胎染色体异常的发生率越高
[15]
。

[
专家观点或推荐
]

建议对有
RSA
史的夫妇
进行外周血的染色体核型分析，
观察染色体有无数目和结构的畸变，
以及畸变类型，< br>以便推
断其
RSA
概率；同时进行遗传咨询。如条件允许，建议对其流产物行染 色体核型分析。




（五）内分泌因素

< br>RCOG
指南认为，多囊卵巢综合征（
PCOS
）可增加自然流产的发
生率，虽然
PCOS
导致
RSA
的机制尚不完全明确，但有研究认为，此类患 者出现
RSA
可能与
胰岛素抵抗、
高胰岛素血症及高雄激素血症有关
[16]
；
然而，
美国生殖医学学会则认为，
PCOS
是否导致RSA
发生仍有争议。美国生殖医学学会认为，高催乳素血症与
RSA
有关，通过 影
响卵母细胞的发育，引起黄体功能不全从而导致
RSA
的发生。

此外，孕妇的内分泌疾病如未控制的糖尿病、甲状腺疾病等均与
RSA
的发生有关。

[
专
家观点或推荐
]

常用的检查项目有生殖激素水平，
包括月经第
3
天检测催乳素
（
PRL
）
、
FSH
、
LH
、雌激素、雄激素，排卵后第
7
～
12
天检测孕激素水平。此外，还应检测甲状腺功能及
空腹血糖，必要时行糖耐量试验。




（六）
感染因素


任何能够造成 菌血症或病毒血症的严重感染均可以导致偶发性流产，
然而生殖道各种病原体感染以及
TORC H
感染与
RSA
的发生虽有一定相关性，
但不一定存在
因果关系 。
细菌性阴道病是晚期流产及早产的高危因素，
但与早期流产的关系仍不明确。

[
专
家观点或推荐
]

不推荐对
RSA
患者常规进行
TORCH
筛查，
对于既往有晚期
RSA
病史的孕妇，
则建议孕期定期检测生殖道感染的相关指标。




（七）免疫因素


近年来，生殖免疫研究表明，
RSA
的 病因约半数以上与免疫功能紊乱
有关。
不同因素导致流产的免疫病理变化也不尽相同，
可将免疫性流产分为自身免疫型
RSA
及同种免疫型
RSA
两种。


1.
自身免疫型
RSA
包括：
（
1
） 组织非特异性自身抗体产生：如
抗磷脂抗体、抗核抗体、抗
DNA
抗体等。
（
2
）组织特异性自身抗体产生：如抗精子抗体、
抗甲状腺抗体等。

2.
同种免疫型
RSA
包括：
（
1
）固有免疫紊 乱：包括自然杀伤（
NK
）细胞
数量及活性升高、巨噬细胞功能异常、树突状细胞功能 异常、补体系统异常等。
（
2
）获得性
免疫紊乱：包括封闭抗体缺乏、
T
、
B
淋巴细胞异常、辅助性
T
淋巴细胞（
Th
）
1/Th2
细胞因
子异常等。

APS
是一种非炎症性自 身免疫性疾病，以体内产生大量的抗磷脂抗体（
APL
）
，
包括
AC A
、
LA
及抗
β
2GP1
抗体为主要特征，临床表现包括 动静脉血栓形成、病理妊娠、血
小板计数减少等，是
RSA
最为重要且可以治疗的病因 之一。临床上有
5%
～
20%
的
RSA
患者
可检出 抗磷脂抗体
[1]
，其中未经治疗者再次妊娠的活产率将降低至
10%[2]
。此外，临床上
还有
1
种继发于系统性红斑狼疮（
SLE
）或类风湿 关节炎（
RA
）等的自身免疫性疾病，称为
继发型
APS
。


关于甲状腺自身抗体阳性与流产的关系，
目前已有大量循证医学证据证明两
者有显著相关性，有研究发现，
RSA
患者的甲状腺自身抗体阳性率显著增高，其他研究也发< br>现，甲状腺自身抗体阳性妇女的
RSA
发生率增高
[17-18]
。< br>

目前，对同种免疫型
RSA
仍处
于研究阶段，因此，常称 之为“原因不明复发性流产”
（
unexplainedrecurrent
spontaneous
abortion
，
URSA
）
。目前认为，封闭抗体缺乏、
NK
细胞数量及活性异常与
URSA
密切相关。


[
专家观点或推荐
]
（
1
）
建议对所有早期
RSA
患者及曾有
1
次或以上不明原因的妊娠
10
周以后胎儿丢失者均行抗磷脂抗体的筛查，包括
ACA
、
LA
及抗< br>β
2GP1
抗体，其阳性诊断标
准是指间隔
12
周或以上出现
2
次及以上的
LA
阳性或
ACA
、抗
β
2 GP1
抗体滴度
>
第
99
百分
位数。对于诊断
AP S
患者还应检查抗核抗体、抗双链
DNA
抗体、抗干燥综合征（
SS
）
A
抗
体、抗
SSB
抗体等，以排除
SLE
、< br>RA
等自身免疫疾病。


（
2
）建议有条件的医疗 机构对原
因不明确的
RSA
患者进行自身抗体筛查，如抗甲状腺抗体，包括抗甲状腺过 氧化物酶抗体
（
TPOAb
）和抗甲状腺球蛋白抗体（
TGAb
）的 检查。但是，抗精子抗体、抗子宫内膜抗体、
抗卵巢抗体与
RSA
的关系，目前仍缺乏 循证医学证据，不建议常规筛查。


（
3
）排除上述
各种 非免疫因素及自身免疫紊乱后的不明原因
RSA
，
应当考虑是否与同种免疫紊乱有关。
有
条件者可行封闭抗体检查及外周血中
NK
细胞的数量和（或）活性检查。< br>



（八）其他不良因素


RSA< br>还与许多其他不良因素相关，包括不良环境因素，例如有
害化学物质的过多接触、
放射线 的过量暴露等；不良心理因素，例如妇女精神紧张、情绪消
极抑郁以及恐惧、
悲伤等，
各种不良的心理刺激都可以影响神经内分泌系统，
使得机体内环
境改变，从而影响胚胎的正常发 育；过重的体力劳动、吸烟、酗酒、饮用过量咖啡、滥用药