肺癌分子靶向治疗

2021年1月20日发(作者：桑结加)
.

























.
肺癌分子靶向治疗


一


肿瘤靶向治疗的基本概念

随着生物技术在医学领域的快速发展和从细胞分子水平对发 病机制的深入
认识，
肿瘤生物治疗已进入了一个全新的时代。
肿瘤分子靶向治疗是利用 具有一
定特异性的载体，
将药物或其他杀伤肿瘤细胞的活性物质选择性地运送到肿瘤部
位，
把治疗作用或药物效应尽量限定在特定的靶细胞、
组织或器官内，
而不影响
正常细胞、组织或器官的功能，从而提高疗效、减少毒副作用的一种方法。

所谓“靶向治疗”，

通俗地讲，就是有针对性的瞄准一个靶位，在肿瘤分
子 治疗方面指的就是针对某种癌细胞，
或者是针对癌细胞的某一个蛋白、
某一个
分子进行 治疗。
它分为三个层次，
第一种是针对某个器官，
例如某种药物只对某
个器官 的肿瘤有效，这个叫器官靶向；第二种叫细胞靶向，故名思义，指的是只
针对某种类别的肿瘤细胞，药物 进入体内后可选择性地与这类细胞特异性地结
合，
从而引起细胞凋亡；
第三种是分子靶 向，
它指的是针对肿瘤细胞里面的某一
个蛋白家族的某部分分子，
或者是指一个核苷酸 的片段，
或者一个基因产物进行
治疗。分子靶向治疗是目前肿瘤治疗的一个“闪光点”，凭着它 的特异性和有效
性，已取得很大成功，是目前国内外治疗的“热点”。

传统化疗可以 理解为“枪打出头鸟”，主要是针对生长快速的肿瘤细胞。可
是除了肿瘤细胞外，
正常人体内的 某些正常细胞生长繁殖也较快，
比如①血液细
胞，
由于自我更新活跃，
也成为 化疗药物打击的对象，
所以化疗后会出现白细胞
降低、血小板下降、贫血等。②毛囊细胞、粘膜 的细胞更新也很快，所以化疗后



























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.
出现的脱发、恶心、呕吐等，就是毛囊细胞、粘膜细胞受化疗药物的攻击而引起
的 。③肝脏细胞，被称为体液化工场，要代谢很多药物。因此化疗后也会造成严
重的肝功损害。④生殖细胞 ，像精子、卵子这些细胞也会受到化疗药物的攻击。
因此，
化疗药物在针对体内肿瘤细胞的同时 ，
不可避免的会对体内生长旺盛的正
常细胞造成不同程度的损害。
这样，
肿瘤 细胞灭亡的同时会造成体内很多细胞的
“陪葬”，长此以往只会造成“两败俱伤”。然而，随着机体免疫 力被摧跨，肿
瘤细胞势必“抬头”，所以，这化疗的盲目性不利于肿瘤的长期治疗，不是真正
意 义上的靶向治疗。同样，如所谓的靶向化疗、靶向放疗、靶向手术、氩氦靶向
及射频靶向等治疗，
不可避免也存在对正常组织有较大损伤或治疗不彻底性及问
题。

细胞靶向这种治疗又称为“导弹治疗”，

它主要利用肿瘤细胞与正常细胞
在 生物学特性上的不同，具有高选择性，能稳、准、狠地打击肿瘤细胞。
rAAV- BA46/her2-DC/CTL
治疗乳腺癌就是一例很好的细胞靶向治疗的例子。
BA46
几乎在所有的乳腺癌体细胞上表达，
而且表达在细胞膜上，
而在乳腺以外
的正 常组织内不表达或少量表达，
以
BA46
抗原肽免疫转基因鼠，
可在转基因鼠
身上诱导出特异的细胞免疫，
它是乳腺癌
DC
治疗非常理想的肿瘤抗原。腺相关
病毒（
AAV
）以其无致病性及能与特异位点整合等优点而成为目前人类基 因治
疗研究中最理想的病毒载体之一。构建重组的
rAAV- BA46
表达载体，制备高滴
度的
rAAV-BA46
病毒，为以
B A46
为靶抗原，基因转导
DC
来治疗乳腺癌的有
效的方法。其他类似的治疗 还有：治疗前列腺癌的
rAAV-PSMA-DC/CTL
，治疗
多种肿瘤的
TIL
、
A-LAK
等。
这些细胞靶向治疗均能非常准确、高效地杀灭肿瘤。




























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.

























.
分子靶向是靶向治疗中特异性的最高层次，
分子靶向治疗是针对可能导致细
胞癌变的环节，如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、
抗肿瘤血管形成、自杀基因等，
从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，
从而抑
制肿瘤细胞生长，< br>甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式。
它是针对肿瘤
细胞里面的某一个蛋白质的 分子，
或一个核苷酸的片段，
或一个基因产物进行治
疗。
针对肿瘤细胞与正常 细胞之间的差异，
只攻击肿瘤细胞，
对正常细胞影响非
常小，所以说它“稳、准、狠” 。

分子靶向治疗在临床治疗中地位的确立源于
20
世纪
80
年代以来的重大进
展，
主要是：
①对机体免疫系统和肿瘤细胞生物学与分子生物学的 深入了解；
②
DNA
重组技术的进展；
③杂交瘤技术的广泛应用；
④ 体外大容量细胞培养技术；
⑤计算机控制的生产工艺和纯化等。特别是
2000
年人类 基因组计划的突破
,
成
为分子水平上理解机体器官以及分析与操纵分子
DN A
的又一座新里程碑，与之
相发展并衍生一系列现代生物技术前沿：
基因组学技术、< br>蛋白质组学技术、
生物
信息学技术和生物芯片技术。除此之外，计算机虚拟筛选、组合化 学、高通量筛
选都加速了分子靶向治疗新药研究进程。
1997
年
11
月美国
FDA
批准
Rituximab
用于治疗某些
NHL
，真正揭开了肿瘤分子靶向治疗的序幕。自
1997
年来，美国
FDA
批准 已用于临床的肿瘤分子靶向制剂已有十数种，并取得了极好的社会与
经济效益。

二、

肺癌靶向治疗历史回顾

（一）肺癌靶向治疗的萌芽阶段



人们对肿瘤相关抗原的最早观察明显早于蛋白质化学的发展。在
1847
年



























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.

























.
Bence

Jones
成为第一个认识到存在肿瘤相关抗原的人。
1928
年
Brown
才
描述了现在被称之为易位激素综合症与肿瘤分泌促肾上腺皮质激素（
ACTH
）有< br>关。
Zondek
于
1929
年成为第一个经实验室研究证实人类促绒 毛膜促性腺激素
（
HCG
）
可由正常和恶性滋养细胞分泌。
1932
年，
Cushing
鉴定了
ACTH
。
1938
年 ，
Gutman
首次提出前列腺癌与酸性磷酸酶之间的关系。


开 展于
20
世纪
50
年代的免疫测定是抗血清最早的应用之一，并刺激了其他方面的发展。抗原包裹的红细胞、乳粒、皂土被抗血清所粘着。红细胞凝集素
抑制素被广泛应用。
Yallow
和
Berson 1959
年提出放射免疫学观点前，用放射
性核素氯胺
T
给蛋白示踪。
Hunter
和

Greenwood
提出，如果抗体能在体外
得到证实和抑制肿瘤的产生，能否在体内得到应用。

综上所述，
1847
年

Bence

Jomes

发现肿瘤相关抗原和
1940
年
Hunter
提出抗肿瘤抗原的抗体，是肺癌靶向治疗萌芽阶段的两个重要标志。

（二）肺癌靶向治疗新理论形成阶段

1
、
靶向抗体的发现


1942
年
Gorner
首先报告抗肿瘤抗血清能抑制动物体内的肿瘤生长。
这项研究工作早于人类对移植抗原的认识，
并假设抗肿瘤抗血清
不 是作用于肿瘤相关抗原而可能是作用于肿瘤本身。
这个假设以后被其他科学工
作者证实。
以后人们还发现抗肿瘤抗血清的作用是有限的，
且作用于部分肿瘤细
胞。此外，亦有研究观察 到抗肿瘤抗血清亦能刺激肿瘤生长。因此，抗肿瘤抗体
以“弹头”的方式附载在抗肿瘤载体上是符合逻辑 和理想的。

在体内，抗血清直接作用于肿瘤产物的应用是可以预见它的发展的。
19 67
年，当
Ghose
等用
131
碘标记的抗体在肿瘤诊断和治疗中 开始充当角色。

随着
1965
年
Gold
和
F reenman
发现癌胚抗原
（
CEA
）
，
肿瘤标记物研究



























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.

























.
也日益加速。天然抗血清的纯化被
Mach
等用于抗
CEA抗血清的制备。
Gold
和
Goldberg
于
1978
年率先用
131
碘标记的多克隆抗血清和伽马相机做免疫闪
烁扫描。
198 0
年，多个研究小组证实
CEA
和
HCG
抗体存在于人的肿瘤里，在
体内表达相应抗原。

这些研究证明，
肿瘤中抗体的含量比较低，
且 这些抗体均保持循环状态。
如
果抗体直接作用于肿瘤产物能在体内显示肿瘤的位置用于诊断目的 ，
那么不管它
是否能用于治疗都能引起人们的兴趣。
实际上，
发展新的和更多 的治疗方法的动
机只是保证在诊断领域能预知更多的可靠的进展。

在
20< br>世纪
70
年代末期和
80
年代早期，
将各种细胞毒素与抗体结 合直接作
用于肿瘤相关细胞的研究工作十分活跃。
然而研究工作也遇到了许多难题，
非 肿
瘤组织快速的分解代谢导致不良的药代动力学、
不良的细胞内吞作用、
药物释放和抗原表达的异质性等问题均限制了药物抗体集合物的疗效。
但是，
临床前研究
还 是证实药物抗体集合物与单一药物比较，
其疗效仍然优于后者。
80
年代中期，
药物抗体集合物的研究工作开始逐渐冷落。
此时，
脂质体靶向运送药物和脂质体
多聚 体靶向药物研究开始兴起。

2
、非抗原靶向受体的发现

（
1
）碘与其他碘制剂

早在
1825
年，已证明 甲状腺功能亢进时，甲状腺肿区域缺碘。在
20
世纪
30
年代末从回旋加速器 获得的放射性碘，很快就在甲状腺的问题上获得应用。
碘是第一个靶向介质，
131
碘 是第一个靶向治疗介质。

内分泌器官分泌的激素送达到对这些激素表达受体的器官，
由激素受体组织
发生的肿瘤继续表达这些受体。业已发现许多化合物可以被某些癌选择性的吸



























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.

























.
收。
131< br>碘标记的代谢性碘苯胍可用于监测肾上腺髓质的嗜铬细胞瘤、神经母细
75
胞瘤、甲状腺 癌。由于胰腺合成的酶来源于氨基酸，因此有人提出
硒代甲硫氨酸可在胰腺中沉淀。

Sr
标记的
还有一些能引起人们兴趣的复合物可作为对成像敏感的物质在肿瘤内聚积。
这些物质包括氯
-
苯二甲蓝等染料。成像物质和抗体联系就变成聚合体。

（
2
）酶抑制剂

对肿瘤细胞分泌的酶的研究已有很长历史。
肿瘤细胞侵袭和转移到远处的能
力说明它们分泌的酶能促进这个过程。
癌细胞侵入组织不得不 克服各种障碍，
如
压力、
移动、
细胞溶解酶的作用。
肿瘤分泌的金属 蛋白酶抑制剂通过降解胶原质、
层粘连蛋白、蛋白聚糖、蛋白酶，从而消除了

肿瘤细胞侵袭的物理屏障。

（
3
）叶酸受体

对 叶酸的认识和它在细胞复制中扮演的角色始于
1898
年对蝴蝶翅膀蝶呤的
研究。自< br>1980
年以来，越来越多的人开始关注叶酸受体，主要是叶酸受体吸收
叶酸类似物如甲 胺蝶呤的影响上。
这些研究主要的贡献是证实了叶酸在细胞积聚
和叶酸依靠这些受体发挥的作用 。
叶酸进入细胞是通过载体蛋白，
如简化的叶酸
载体或通过叶酸受体，
受体介 导了内吞作用。
叶酸药物复合物能经过叶酸受体进
入细胞。
当叶酸的伽马羧基与药物共 价结合，
与受体的亲和力不变，
内吞作用继
续。

业已证明叶酸受体 在许多人类肿瘤过度表达，包括卵巢、肾、子宫、睾丸、
脑和造血细胞的肿瘤。
叶酸受体高的亲 和力使它们成为对放射药物具有吸引力的
目标。
很明显，
恶性肿瘤细胞不是唯一过度表 达叶酸受体的细胞，
正常细胞的更
新对叶酸的吸收限制了叶酸复合物的特异性。
然而，
叶酸受体是受欢迎的没有抗



























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版本

.

























.
原的受体，它的灵活性能应用于靶向药物的开发。

3
、肿瘤脉管系统用作靶向治疗靶点的发现

在
20
世纪初 人们就已认识到移植瘤的生长有赖于宿主的血供。
1945
年
Algire
和
Chalkey
提出引起毛细血管内皮在体内生长是肿瘤细胞的特质，
但 这
些观点直到
1971
年
Folkman
开创的研究证实了血管生 成因子的存在，才被接
纳。
Folkman
提出肿瘤直径几毫米时抑制其血管生成可以 阻止肿瘤的生长。以
后，肿瘤血管的结购、它们的渗透性、肿瘤血流、血管生成因子和肿瘤血管生长抑制物成为各种研究的主题。
肿瘤血管肌肉纤维德缺失是肿瘤对于血管活性因子
反应的一个 重要因素。
新生血管抗原标记的认识，
生长因子的认识，
受体的认识
导致了一 个新的研究方向。
肿瘤坏死是由于缺氧和血供不足所引起，
减少血流就
会增加肿瘤坏死 的数量。

4
、肿瘤坏死因子（
TNF
）和
TNF
诱导介素

TNF
是由巨噬细胞和淋巴细胞在抗感染过程中产生的
17KD
分子量的蛋 白
质，在种植的鼠肿瘤中它介导了出血性坏死。虽然
TNF
具有抗小鼠肿瘤的作用，< br>但在临床试验中由于其副作用大而限制了临床应用。

FAA
，
一种人 工的类黄酮，在抗试验鼠的肿瘤中表现了活性，
它的活性能通
过联合注射
IL-2
得到提高。在人体内，不管是否
IL-2
存在，
FAA
都不具有抗
肿瘤作用。据报道，非抗凝肝磷脂与皮质类固醇
C20
酮结合物 的衍生物能明显
抑制肿瘤血管生成。
在乳腺癌患者模型中已证明右旋糖苷衍生物能明显抑制肿瘤
血管生成。

血管内皮生长因子
（
VEGF
）
，< br>也称为血管渗透因子，
被证实为多功能的细胞
因子。后来发现
VEGF
能直接作用于人工培育的内皮细胞，包括暂时的改聚集，



























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版本

.

























.
改变细胞的形状，细胞的分割，血管生成，以及增加血管渗透性。

（
1
）血管生成抑制剂



在
20世纪
90
年代，发现了
2
个重要的血管抑制因子：血管抑素和内皮素。它
们是通过抑制血管内皮的增殖来控制肿瘤生长和转移。

（
2
）微管蛋白结合剂

各种微管蛋白结合剂可引起肿瘤血管破坏，
第一个被应用的微管蛋白结
合剂是秋水仙碱。

5
、脂质体

脂质体的研究工作开始于
20
世纪
60
年代后期，虽然早在此之前就 已对磷
脂的扩散进行了研究。
早期研究主要局限在脂质体作为蛋白质、
包括酶载体的应
用潜力。以后则转向作为药物载体研究。


长期以来，
脂质体被当 作免疫辅助药物而应用。
最近，
脂质结合含氧甲基聚
乙烯乙二醇与高碘酸盐氧化鼠IgG
抗人类表皮生长因子受体结合，可延长循环
时间和标记的免疫原性。
而用聚 乙二醇包被的脂质体具有低免疫原性和循环时间
明显延长。

6
、大分子用作靶向制剂

1975
年，
Ringsdorf
暗示具有生物降解的水溶性聚合物可以被 用来在癌的
位置上释放药物，
接着才是聚合体—药物复合体的真正发展。
聚合体能聚集 在癌
的位置的基本原理概括起来有两个方面：
肿瘤血管的渗透性，
缺乏淋巴液。
1995
年
Seymour
等报道了分子量为
22
—
77 8kD
可溶性联合聚合体的作用。大于肾
滤过分子的聚合体表现渐进的肿瘤积聚，
给药 后超过
50
小时肿瘤与肌肉比为
（
6
—
12
）< br>：
1
。




























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版本

.

























.




7
、多步骤靶向系统的发现





（
1
）抗体导向的酶前体药物治疗






1987
年
Bagshawe
第一次提出抗体导向的酶 药前体药物治疗（
ADEPT
）
。
其方法是通过将药物包被在一个作用于肿瘤 相关抗原的抗体中，
然后再将药物定
位在肿瘤的一种酶中。
这个用来将一个无毒的前体 药物转化为高毒性的药物的靶
向治疗方法，
叫做抗体导向的酶前体药物治疗。
细胞毒性 药物是低分子量的，
能
比大分子量的抗体酶复合物更易通过肿瘤扩散，因此这个药物有更好的旁 观效
应。






（
2
）
VDEPT
和

GDEPT

1991
年
Huber
等提出通过病毒载体向肿瘤细胞内导入相应的基因序 列，
肿
瘤细胞能合成相应的酶。这种方法被称为病毒载体介导的酶前体治疗（
VDEP T
）
或基因序列介导的酶前体治疗（
GDEPT
）
，该种方法可能有 较广阔的应用前景。
通过限制表达肿瘤标志物的酶的表达，
可以获得特异选择性药物。
另一种选择是
应用多聚体来运送药物到肿瘤的方法，叫做多聚体介导的酶前体药物治疗
（
PDEPT
）
。

肺癌靶向治疗的新理论形成阶段（
1942—
1989
）
3
个主要标志是：

①
1942
年
Gorer
发现抗肿瘤血清；

②< br>1967
年
Ghose
用
131
碘标记的抗体用于肿瘤诊断和 治疗；

③
1971
年，
Folkman
提出肿瘤生长有赖 于肿瘤血管生成。

（三）
“肺癌靶向治疗”从理论证实到转化为药物开发阶段

从
20
世纪
90
年代以后，
“肺癌靶向治疗”的研究工作不断深入，并取得了
一系列丰硕成果，使“肺癌靶向治疗”理论得到了客观试验依据的支持，并由此



























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版本

.

























.
开发出了许多“靶向药物”
。
1990
年发现半合成物
TNP-470
，动物试验证明有明
确的血管抑制 作用；
1992
年
Macchiarini
等发现了微血管密度和转移发生的 关
系；
1993
年
Kim
等人发现了血管内皮细胞生长因子
（
VEGF
）
；
1994
年
Folkman
研究小 组的
O
’
Reilly
博士
发现血管抑素（
angiost atin
）
；
1997
年
O
’
Reilly
博
士又发现了内皮抑素
（
endostatin
）
；
19 99
年
Ferrara
发现了血管内皮细胞生长
因子的受体（
VEG FR
）
；以及其他药物如反应停（
thalidomide
）具有抑制血管< br>生成和抗肿瘤作用等。下面对其中几个重要的发现作简要的介绍。

1990
年 ，
Fujita
等人报道了
TNP
—
470
的合成及其抑制 血管生成的作用。
TNP
—
470
是一种半合成的烟曲霉素的衍生物，
对血管内皮细胞有特异性的抑制，
动
物研究发现，它可以明显抑制原发肿瘤和转移灶的发生。
TNP
—
470
抑制肿瘤成
剂量依赖性。
动物试验表明对多 种肿瘤有抑制作用，
并能延长动物的存活期。
该
药的Ⅰ期临床和Ⅱ期临床试验均在进行 中，
Ⅰ期临床试验包括单药和与多西紫杉
醇、
顺铂联合用药治疗实体瘤的研究，
另一项Ⅱ期临床研究是与健泽联合同时联
合放疗治疗胰腺癌的研究。

1993年，
Kim
等人报道，发现有三株人肿瘤细胞生长是依赖于血管内皮细
胞生长因子 对新生血管形成的促进作用，应用抗
VEGF
的抗体阻断
VEGF
的效
应后肿瘤的生长即受到明显抑制。以后随着血管内皮细胞生长因子受体的发现，
多种抗
VEG F
和
VEGFR
的单克隆抗体被研制出来并开始临床试验，如
Genetec h
公司开发的
rhuMABVEGF,
在
2000
年
5月进入Ⅱ期临床，治疗Ⅲ
B
和Ⅳ期
NSCLC
，目前已进入Ⅲ期临床试验 。由美国遗传技术研究公司研制的
Bevacizumab
（
Avastin
）已经完成了Ⅱ期临床，进入Ⅲ期临床研究。该药的
Ⅱ期临床是在结肠癌患者中进行的，约
80 0
例患者参加了试验。结果发现与该



























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版本

.

























.
药联合化疗的试验组患者比单纯化疗的对照组患者有效率提高
10%< br>（
45%
：
35%
）
。

与
VEG FR
相关的另一药物是
VEGFR
酪氨酸激酶抑制剂。目前已知的有
Suge n/
法玛西亚公司开发的
SU5416
，阿斯利康开发的
ZD6474
，还有
Sugen
与法玛西亚公司开发的
SU6668
等。这些药物均在不同的Ⅰ～Ⅲ期临床研究中。

1994
年，
O< br>’
Reilly
博士发表论文提到
angiostatin(
血管抑制 素
)
是通过长期
的试验研究得出的分子量为
38KD
的蛋白质，它具有抑制血管内皮细胞增殖的活
性。
血管抑素的试验室研究比较多，
临床研究则 比较少。
有一项临床研究结果发
表在
2000
年的《临床癌症研究》杂志上， 这是一项有
143
例
NSCLC
患者参加
的研究，其中有
3 4
例（
24%
）肿瘤有血管抑素的表达，这些患者的生存期比没
有血管抑素表 达者长。


1997
年，
O
’
Reilly博士在
Cell
杂志上发表文章宣布了血管内皮抑制素
（
endosta tin
）的发现。血管内皮抑制素是一个
20KD
的蛋白，由
184
个氨基
酸组成。人体内有极微量的内皮抑素存在。
O
’
Reilly
博士利用重组并纯化的内
皮抑素进行的体外试验证明，
对牛血管内皮细胞有特异的抑制增殖作用 ，
而对非
血管内皮细胞系细胞、
平滑肌细胞等无抑制作用。
体内药效学证明，
可抑制鸡胚
尿囊膜的毛细血管生长，对接种的
Lewis
肺癌、
T2 41
纤维肉瘤和
B16F10
黑色
素瘤的小鼠有明显的抑瘤作用，
免 疫组化表明内皮抑素能阻断血管成长，
并通过
抑制血管生长，使肿瘤处于休眠状态，不再生长， 从而起到抗肿瘤作用。美国
EntreMed
公司于
1998
年
10
月至
2000
年
7
月进行了重组人血管内皮抑制素的
Ⅰ期临 床试验。Ⅰ期临床在美国的
3
个癌症中心进行，结果：参加试验的有
60
多位 患者，
20
多种肿瘤类型；该药的安全性好；有一个患者达到
PR
，其他患者



























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版本

.

























.
有的出现部分缩小，
有的呈病情稳定，
有的稳定时间达
1
年。
尽管Ⅰ期临床未达
到预先设想，
但也观察到了内皮抑素在人体具有较好的生物学 活性。
目前在美国
有几个内皮抑素的临床研究正在进行，但均处于Ⅰ～Ⅱ期，没有太多的进展。

“肺癌靶向治疗”从理论证实到转化为药物开发阶段（
1990
～
2000
）的主
要标志包括：

①
1990
年，发现半合成物
TNP-470
；

②
1993
年，
Kim
发现抗
VEGF
抗体阻断
V EGF
后肿瘤生长受抑；

③
1994
年，
O
’< br>Reilly
发现
angiostatin
；

④
1 997
年，
O
’
Reilly
发现
endostatin< br>；

⑤
1999
年，
Ferara
发现
VE GFR
；

⑥
2000
年，
rhuMAbVEGF
进入Ⅲ期临床试验；

⑦
2000
年，
avastin
进入Ⅱ期临床。


（四）
“肺癌靶向治疗”临床试验和推广应用阶段

目前，全世界有近
80
种靶向治疗制剂在进行临床试验，其中约
50
多种与肿
瘤靶向治疗有关 。
在已批准进入临床试验的靶向制剂中，
以
肿瘤血管生成和表皮
生长因子受体 为靶点的
靶向药物约占所有靶向制剂的
60%
左右。因此，下面将
以抗血管生成靶向制剂为重点，加以介绍。

目前，美国大约有
20
个血管生成抑制剂在进行临床研究，在
MD Ande rson
癌症中心，就有
10
～
15
个这类的药物在进行临床试验。 在日本也有
6
种血管新生
抑制剂在临床试验中。
这些以上
临床的药物 都遇到不同的困难和问题，
所以至今
没有一个药物得到批准上市，
其中有的药物甚至已 在此阶段徘徊了
10
年，
仍未得



























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版本

.

























.
到理想的结论。大家所面临的问题是如何才能将这类药物合理的应用 于临床治
疗。因此，肿瘤研究人员，特别是临床医生遇到了更多挑战，并要付出更大的努
力才能 使肿瘤靶向药物，
尤其是抗肺癌血管生成靶向药物的研究工作得到更大的
发展。

三、肺癌靶向药物简介

（一）以表皮生长因子受体
(EGFR)
为靶点的肺癌靶向治疗

人类表皮生长因子受体家族由四个受体成员构成
: HER1 (
亦称
c2erbB1,
EGFR )
、
HER2 (
亦称
c2erbB2, neu)
、
HER3 (c2erbB3)
及
HER4 (c2erbB4)
。
表
皮生长因子受体
(E GFR
，
cerbB1)
是
E rbB
家族成员之一。
EG FR
由细胞外区、跨
膜区和细胞内区构成，通过细胞外区结合配体
(
如
EGF
、
TGF
α和
HBEGF)
而被激
活。
配 体与
EGFR
结合导致细胞内区的自动磷酸化，

以及细胞内酪氨酸激酶活性
的激活。
酪氨酸激酶磷酸化常伴随下游信号传导蛋白分子
(
包括
Sr c2
、
GRB2
、
SH3
和
SOS)
的激活。由上 述受体一配体复合物介导的下游信号导致不同信号通路的
激活。

EGFR
是一分子量为
170 kD
的跨膜糖蛋白
,
存在于大多数细胞中
,
在多种
肿瘤中都有过表达
,
如非小细胞肺癌
(N SCLC)
中鳞癌
EGFR
表达率为
85% ,
腺
癌和大细胞癌为
65% ,
而小细胞肺癌罕见
EGFR
表达。
EGFR
高表达的肿瘤细胞
增长迅速
,
容易发生转移
,
复发率高。因此被认为是非小细胞肺癌靶向治疗的一
个比较 理想的分子靶点。
有三种方式可以用来靶向定位
EGFR
本身
: (1)
酪氨酸激
酶抑制剂与
EGFR
胞内部分的磷酸化酶位点结合
,
阻止磷酸化酶的活化。
目前已
有多种药物开发
,
以吉非替尼和埃罗替尼

为代表。
(2)
单克隆抗体与
HER
的胞
外区结合从而阻断其活化。
以
HER2
特异性的
Herceptin
及
HER1/EGFR
特异性



























word
版本

.

























.
单抗
Cetuximab (C
225
)
为代表。< br>（
3
）设计和合成
EGFR
拮抗剂，目前尚未取得
突破性进展 ，还有漫长的路要走。

1
吉非替尼
(Gef itin ib, Iressa, ZD1839,
易瑞沙
)
是一种小分子量的苯胺喹唑啉类化合物
,
口服后吸收相对较慢
,
血浆药物浓
度峰值
(Cmax)
出现在
3
～

7
小时
,
半衰期介于
27
～

41
小时
,
剂量范围在
10
～

100 m g, Cmax
及
AUC 0
～

24
小时和剂量之间呈线性上升关系。吉非
替尼总的血浆清除率接近
500ml/min,
多数是通过胆汁排泄到肠道。

I
期临床试验证明安全性良好
,
最常见的毒副反应为腹泻、皮疹、恶心及乏
力
,
无骨髓或肾毒性
,
罕见肝毒性
,
偶见一过性角膜损伤
,
推荐临床剂量为每日
250 m g,
口服。
有两个大规模多中心双盲的Ⅱ

期临床试验
,
入组病人被随机分
配进入
250 mg/d
和
500 mg/d
两个剂量级
,
研究的目的是比较两个剂量级的
疗效和毒副反应的差别。
IDEAL 1 ( Iressa Dose EvaluationIn Advanced Lung
Cancer)
在欧洲、澳大利亚、南非以及日本进行
,
入选病例为至少曾接受过一
个含铂方案化疗的Ⅲ
/
Ⅳ期
N SCLC
患者。
210
例患者使用吉非替尼后有效率
19% ( 39/209) ,
疾病控制率
54% ,
症状改善率
40. 3%
。
IDEAL 2
在美国进行
,
入
选病例则为曾接受过两个以上方案
(
铂和泰素帝联合或分别应用
)
化疗的Ⅲ
/
Ⅳ

期
N SCLC
患者
, 216
例用药后有效率
10% ,
疾病控制率
36%
～

42% ,
症状改
善率
35. 1%
～

43. 1%
。进一步分析发现患者
EGFR
表达水平与疗效并无明确关
系。女性、 腺癌包括细支气管肺泡细胞癌、不吸咽者及日本人疗效较高。
40%
～

43%
的患者症状改善出现较迅速
,
多在服药
8
～
10
天后出现。治疗有效者比无
效者生存期 有改善。吉非替尼每天
250mg
是合适剂量
,
每天
500mg
的较高剂量
虽可获得相似疗效
,
但皮疹和腹泻等
3/4
度的毒性反应则较高
,ADRS
发生率也



























word
版本

.

























.
较高。Ⅲ期临床实验
INTACT ( IRESSA NSCLC Trials Assessing Combination
Treatm en t)
是两个大规模、随机、双盲、安慰剂对照的多中心Ⅲ

期临床试验
的简称，别 由荷兰自由大学医学中心的
Giaccone
和美国
V anderb ilt- Ingram
癌症中心的
Johnson
主持
,
也称为
IN TACT-1
和
IN TACT-2
研究
,
目的是探讨吉
非替尼作为肺癌一线用药的可能性以及证实联用化疗药 物是否有协同作用。
两个
研究的设计基本相同
,
初治的晚期非小细胞肺癌病人被随机分成化疗
+
低剂量
吉非替尼
(250mg/d)
组、化疗
+
高剂量吉非替尼
(500mg/d )
组和化疗
+
安慰
剂组。
IN TACT -1
采用化疗方案为吉西他滨
(1 250 m g/
㎡
, d1
、
d8) +
顺铂
(80
m g/
㎡
, d1) ,
全组收治不能手术的Ⅲ
/
Ⅳ

期非小细胞肺癌
1 097
例
; IN TACT-2
采用的化疗方案为紫杉醇
(225 m g/
㎡
,d1) +
卡铂
(AU C=6.0) ,
全组收治晚期
非小细胞肺癌
1 037
例。
结果显示
:
化疗
+
吉非替尼组
(
低剂量或高剂量
)
与化疗
+
安慰剂组在总生存期差异无显著性
( IN TACT-1: 9.9
、
9.9
和
11.1
个月
, IN
TACT-2: 9.8
、
8.7
和
9.9
个月
)
。提示在常规化疗的基础上加吉非替尼并不能提高
晚期非小细胞肺癌的化疗有效率。

吉非替尼作为初治晚期
NSCLC
患者一线治疗的研究也有报道。在日本的
3
个小样本Ⅱ期临床试验中发现有效率
26.5%
～
33.3%
。< br>在韩国
54
例患者的研究中
其有效率高达
61.1%,
疾病 控制率为
72.0%,1
年生存率达
78.5%
。在台湾的
52
例
NSCLC
患者中
,21
例初治患者的有效率为
38 .1%,
而
1
个周期以上化疗失败的
31
例患者有效率仅为
16.1%
。因此
,
在非吸烟者、亚洲人种和腺癌患者中，吉非替
尼作为一 线治疗药物，其抗肿瘤效应可能超过细胞毒性药物。

吉非替尼在
NSCLC
脑转移的治疗中也有一定的价值。
Nammba
等

报道
了
15
例
NSCLC
脑转移患者口服吉非替尼
250 mg/d
单药治疗的结果
,
其中
9



























word
版本

.

























.
例患者在出现脑转移灶缓解的同时肺部原发灶也出现缓解
( 1
例脑转移病灶完
全缓解
)
。
Hotta
等在
14
例脑转移
NSCLC
患者单药吉非替尼治疗的研究中,
客
观有效率为
42.9%(6/14),
其中
1
例达到
CR
、
5
例达到
PR
。中位生存期
9.1
月。
Chiu
等报道
21
例脑转移患者中颅内病变的缓解 率为
50%,
疾病控制率为
90.5%
。
这些初步的研究显示吉非替 尼对
NSCLC
脑转移也有一定疗效
,
但其治疗价值仍
然需要大样 本的前瞻性随机对照临床研究来得到证实。在
EAP (
吉非替尼全球慈
善供药试验
)
项目中有
21064
例患者接受了吉非替尼的治疗，
1
年生存率达
29.9%
，中位生存期为
5.3
个月，
而在 非吸烟者、
女性、腺癌和日本种族人群中，
吉非替尼有效率更高。
M i l l e r
等得出了相似的结论，
并认为
K-ras
基因突变是
不利因素。
Baily
等发现
E G F R
的表达与吉非替尼的疗效无明显相关性。
Chang
等报道接受吉非替尼治疗的患者疗效与先前接受化疗方案的多少呈负
相关。
Cella
等认为患者的症状缓解与生存期有关，
症状缓解不佳的患者预后亦
差。在影响吉非替尼 疗效的因素中，
EGFR
基因的突变和
HER-2/HER-3
的表达
水平是最令人关注的。

Cappuzzo
等的研究发现< br>EGFR
突变的患者在接受吉非替尼治疗后的疗效
要明显好于基因无突变和蛋白不表达者 。
Haber
等对
119
例
NSCLC
患者进行EGFR18
、
19
、
21
外显子突变检测，结果显示日本人群 中基因突变率为
26%
，美
国人的突变率为
2%:
在病理类型上，< br>腺癌突变率为
21 %
，而非腺癌仅为
2%;
在男
女性别方 面，男性突变率
9%
，女性
20%
。这似乎可以解释吉非替尼在某些特殊人群中有效率较高的原因。
体外研究显示
, EGFR
突变后表现出对
EGF
所致酪氨
酸激酶活性增强
(2
～
3
倍
) ,
但不影响蛋白的稳定性
,
并且对吉非替尼的敏感性
增加。




























word
版本

.

























.




在发现
EGFR
酪氨酸激酶 抑制剂的疗效与
EGFR
突变相关后，美国科学家
Dr
．
willi amPao
和他的同事发现
EGFR
基因中获得性突变可致使肺腺癌丧失对吉
非替尼和埃罗替尼的敏感性，

由此看来是
EGFR
基因中第二个突变
(
现在认为是
位于
EGFR
激酶区的
T790M)
导致了 对长期使用这些药物的患者产生获得性耐药。
这些发现是基于
5
个对
gefi tinib
或
erlotinib
获得性耐药的病人的基因分析而获得
的。作 者注意到原发敏感的
EGFR
突变中，其中两个病人基因中有一段
20
个氨基
酸的突变，现在认为是
T970M
，位于
EGFR
的激酶区，其中包 括了蛋氨酸代替苏
氨酸的置换。
2006
年
ASCO
会议中，
Pao
报道了其最新研究成果，研究者对
18
例
NSCLC
对gefitinib
有效患者在产生耐药后，检测了
EGFR T970M
和

k-ras
，
结果提示，
EGFR-TKI
获 得性耐药的产生与
T970M
相关，
而与
k-ras
突变无关。Pao
等进一步报道，
EGFR
突变型除了
gefitinib
治疗有效外，还对
erlotinib
高度敏感。
因此，检测到
EGFR基因突变，可考虑选用
gefitinib
或
erlotinib
。
除以上因素可能影响吉非替尼的疗效外
,
还有一些研究报道肺部多个病灶、胸膜的受侵、
胸部放疗史也可能是预测吉非替尼疗效的因素之一。
吉非替尼最常
见 的不良反应是痤疮样皮疹和腹泻。
但值得提出的是间质性肺病可能是最严重的
不良反应。其发生 率各家报道不一。全球
92 750
例治疗后间质性肺病的发生率
为
0.9 9%
，但在亚洲人群中发生率较高（
5.4%
）。既往肺部纤维化、胸部接受放
疗和
PS
评分较低者更容易发生这一不良反应。

2
、
埃罗替尼
Erlotinib
（
OSI-774 ，
tarceva
）属喹唑啉类化合物，是人
I
型表皮
生长因子 受体（
HER1/EGFR
）酪氨酸激酶抑制剂，其抗肿瘤作用机制主要为抑
制
EGFR
酪氨酸激酶胞内磷酸化。
Tarceva
口服后
60%
吸 收，半衰期约
36
小时，
主要由
CYP3A4
代谢清除。口服
Tarceva150mg
的生物利用度约
60%
，
4
小时后


























word
版本

.

























.
达血浆峰浓度。对
591
例接受单药
Tarceva
治 疗的药代动力学分析显示，达到稳
定血药浓度需
7
～
8
天，患者的年 龄、体重、性别与药物的清除速率无显著关系，
吸烟可使药物清除率增加
24%
。美国
F D A
批准用于
NSCLC
的二线或三线治疗
及联合健择治 疗晚期胰腺癌。
在Ⅱ期临床研究中，
主要是针对接受过铂类和
（或）
泰素帝为 基础的一线、二线化疗失败的晚期
NSCLC
患者，随机分为治疗组或安
慰组，共< br>427
例患者接受了
erlotinib
治疗，

211
例患者接受了安慰剂治疗。结
果显示，
erlotinib
组肿瘤缓解率为
9%
（包括
1
例
CR
，
8
例
PR
）
、
安慰剂小于
1 %
，
疾病稳定患者
erlotinib
组为
35%
、安慰剂 组为
27%
，疾病进展患者
erlotinib
组
为
38 %
，安慰剂组为
57%
。中位肿瘤缓解时间（
response duration, RD
）
erlotinib
组为
7.9
个月
（
95%CI: 5.7
～
10.6
个月）
、
安慰剂组为
3.7
个月
（
95%CI:
2.9
～
4.4
个月）。中位生存期
（
ST
）
erlotinib
组为< br>6.7
个月，优于安慰剂组（
4.7
个月），风险度比（
HR
）为
:0.73
（
95%CI: 0.6
～
0.87
，
P
=0.000 1
），一年生存
率两组分别为
31%
和
22%
。中位无疾 病进展时间（
TTP
）
erlotinib
组为
2.23
个
月，
优于安慰剂组
（
1.84
个月）
，
HR
为
0.61
（
95%CI: 0.51
～
0.73
，
P
<0.000 1
）
。
有关生活质量评估中，咳嗽、呼吸困难、疼痛
3
项症状出现恶化的时间
erlotinib
组分别为
4.9
个月、
4.73
个月、
2.79
个月，
安慰剂组分别为
3.68
个月、
2 . 8 9
个
月、
1 . 9 1
个月，

Erlotinib < br>组优于安慰剂组（
P
分别为
0.04
、
0.01
、< br>0.02
）。
本研究为第一个关于表皮生长因子受体抑制剂可延长一线或二线治疗失败的 晚
期
NSCLC
患者生存期的随机研究报道。在Ⅲ期多中心临床研究中，美国以外的
国家进行了
TALENT
研究，共
1172
例未接受过化疗的晚期
NSCLC
患者，随机
应用顺铂
/
健择方案联合
erlotinib
（
150mg/d
）或安慰剂治疗。Erlotinib
联合
化疗组中位
ST
、
TTP
及
1
年生存率分别为
301
天
（
95%CI: 274
～
315
天）
、
167
天



























word
版本