常吃生瓜子有什么危害银屑病治疗的研究进展

2021年1月19日发(作者：罗元德)
[
标签
:
标题
]


银屑病治疗的研究进展

本文关键词：研究进展，银屑病，治疗



银屑病治疗的研究进展

本文简介：
摘要：
银屑病是一种 多基因遗传的自身免疫性皮肤疾病，
目前尚不能根治。
IL-23/IL-17
轴是银 屑病发病机制中最重要的通路，针对这一通路开发出
了一系列抗白细胞介素类生物制剂。其中包括作用于
IL-17A
的苏金单抗和艾克珠单抗；作
用于
IL-17
受体的布 罗达单抗；作用于
IL-12/IL-23
的
P40
亚基的
u


银屑病治疗的研究进展

本文内容：





摘要：银屑病是一种多基因遗传的自身免疫性皮肤疾病，目前尚不能根 治。
IL-23/IL-17
轴是银屑病发病机制中最重要的通路，
针对这一通路开发 出了一系列抗白细胞介素类生物制
剂。其中包括作用于
IL-17A
的苏金单抗和艾克 珠单抗；作用于
IL-17
受体的布罗达单抗；
作用于
IL-12/IL-2 3
的
P40
亚基的
ustekinumab;
作用于
IL- 23
的
P19
亚基的
Guselkumab
、
Tildra kizumab
及
Risankizumab.
该类抗体表现出良好疗效，
给 银屑病的治疗提供了新的选择。






关键词：银屑病；

抗白细胞介素类抗体；

生物制剂；

作用机制；

临床研究；






银屑病是一种与
T
细胞介导为主的免疫功能紊乱的慢性炎症性疾病
[1].
目前已发现
20
余种与银屑病发病相关的基因，证实了银屑病发病具有遗传易 感性
[2].
流行病学调查发现，
全世界范围内银屑病的患病率为
2.5%,
中国人群中成人患病率为
0.47%[3].
银屑病病情顽固、
易反复发作， 同时与心血管疾病、糖尿病、肥胖症以及代谢综合征等疾病也密切相关，
给患
者的身心健康和生 活质量带来了严重的影响
[4].
传统治疗药物如甲氨蝶呤、环孢素
A
、维< br>A
酸类、光化学疗法等治疗银屑病，部分患者效果欠佳且同时承担着长期毒性的风险
[5 ].
随着
近
20
年肿瘤坏死因子
α
（
TNF-α
）抑制剂、抗白细胞介素抗体及小分子抑制剂
等生物制剂的出现大大增 加了银屑病的治疗效果，
银屑病的治疗也发生着巨大的改变。
其中
白细胞介素类抗体是 目前研究的一大热点，也是临床上目前上市品种较多的一类生物制剂。
因此，
本文将各白细胞介 素类抗体治疗银屑病的的作用靶点、
临床疗效及安全性作一系统综
述，以期为临床应用提供依据 。






1 IL-23/IL-17
轴在银屑病发病机制中的作用






1.1 IL-23/IL-17
轴概念






白细胞介素
-23
（
Interleukin-23, IL-23
）是
IL-12
家族中重要的促炎性细胞因子，主要由
单核巨噬细胞和树突状细胞分泌 ，是由
P19
和
P40
（与
IL-12
共有）两个亚基通过 二硫键组
成的异二聚体，
主要介导自身免疫疾病的发生以及参与机体控制感染
[6]. IL-23
与受体复合物
（
IL-23R
和
IL-12Rb1
组成）特异性结合后可激活下游的蛋白酪氨酸激酶
2
（
JAK2
）
，接着
转录激活因子
3
（
STA
T3
）被
JAK2
磷酸化，磷酸化后的
STAT3
具备了转移至
Th17
细胞核
的能力和二聚化作用，
STA
T3
转移至细胞核后将上调维甲酸相关孤儿受体
C
（
RORC
）的数
量。
RORC
是
Th17< br>细胞内重要的转录调节因子，
可以诱导下游靶基因
IL-17A mRNA
、
IL-17F
mRNA
、
IL-22
mRN A
等的转录，从而促进
IL-17
、
IL-22
的生成
[7 ].
整个过程同时还能生成
TNF-α
、
IL-6
、< br>IL-21
等炎性细胞因子
[8].





1.2
作用机制






IL-23/IL-17
轴是银屑病发病机制中最重要的通路
[9],
白细胞 介素类抗体通过阻断或抑制
IL-23/IL-17
轴中各个反应的进程，
最终导致以
IL-17
为主的炎性细胞因子减少，
从而达到控
制银屑病症状和延缓疾病进 程的目的。






2
临床应用






2.1
抗
IL-17
抗体






辅助性
T
细胞
17
（
Th17
）属于
CD 3+/CD4+T
细胞亚群，主要分泌
-17
家族成
员包括六个亚型的配体（
IL-17A
至
IL-17F
）
，和五个受体（
IL-17 RA
至
IL-17RE
）
，配体与
受体以异二聚体复合物相结合的方 式来发挥生物学效应
[10].
其中
IL-17A
与
IL-17F< br>在蛋白质
序列上约有
50%
的同源性和相同的信号转导，两者可通过二硫化物连 接形成异源二聚体，
因此两者具有相似的生物学功能
[11].IL-17
是介导炎症 反应的重要细胞因子，
其中
IL-17A
是
Th17
的效应细胞因子 ，具有较强的致炎作用，在调节先天免疫和适应性免疫发挥着最关键
的作用
[12].
研究发现，银屑病患者外周血及皮损皮肤中
IL-17A
含量显着升高
[13].





2.1.1
苏金单抗（
Secukinumab
）






Secukinumab
（
AIN-457,Cosentyx ?
）是一种重组、高亲和性、全人源化单克隆免疫球蛋
白
G1κ
抗体，
2015
年
1
月先后获欧盟和美国
FDA
批准用于治 疗中重度斑块状银屑病。
Secukinumab
可选择性和
IL-17A
结 合，从而很大程度阻断银屑病患者的炎症级联反应，且
对其他的机体免疫功能影响较小
[14] .





有
4
项Ⅲ期临床研究对苏 金单抗治疗中重度斑块状银屑病的临床疗效和安全性进行了
评估。各项研究纳入患者的年龄、病程、疾病 严重程度及治疗周期等基线均衡有可比性。
ERASURE
研究
[15]
为多 中心随机双盲试验，共纳入银屑病患者
738
例，随机分为苏金单抗
150mg
组、苏金单抗
300mg
组及安慰剂组，治疗
12
周末，三组银屑病皮损面 积和严重性指
数积分下降
≥75%
的人数
（
PASI75）
比例分别为
72%
、
82%
和
5%;IGA
改善率分别为
51%
、
65%
和
2%.
安全性方面，
Secukinumab
治疗过程中无死亡病例出现，最常见的不良反应为鼻
咽炎、上呼吸道 感染、头痛、皮肤瘙痒、口咽痛。总不良反应发生率分别为
60%
、
55%
和
47%,
三组差异无统计学意义。
本项研究提示，
Secukinumab1 50mg
和
300mg
剂量治疗中重度
斑块状银屑病效果肯定，
对斑 块状银屑病症状具有明显的改善作用，
且治疗过程中不良反应
较为轻微，经对症治疗后，不影响 患者的后续治疗。






FIXTURE< br>研究
[15]
为多中心随机双盲试验，共纳入斑块状银屑病患者
1306
例，在
ERASURE
研究的基础上增设了阳性药物（依那西普）对照组，治疗
12
周末，
secukinumab
150
mg
组、
Secukinumab
300mg
组和依那西普组的< br>PASI75
指标分别为
67%
、
77%
和
44%,
均显着高于安慰剂组
（
5%
）
；
IGA
改善率分别 为
51%
、
63%
和
27%,
也显着高于安慰剂组
（
3%
）
。
同时
Secukinumab
150mg和
300mg
组
PASI75
指标和
IGA
改善率均显 着高于依那西普组。
安全性方面，
Secukinumab
治疗过程中无死亡病例出现 ，最常见的不良反应为鼻咽炎、关节
痛、腹泻、头痛和皮肤瘙痒。
12
周内总不良反应 发生率分别为
58%
、
56%
和
58%,
安慰剂组
为
50%,
差异无统计学意义。
本项研究提示，
Secukinumab治疗银屑病效果优于依那西普且短
期内安全性较高。






FEATURE
研究
[16]
为随机双盲试验，共纳入 斑块状银屑病患者
177
例，随机分为
Secukinumab 150mg
组、
Secukinumab 300mg
组及安慰剂组，治疗
1 2
周末，三组
PASI75
指
标分别为
70%
、
7 6%
和
0%.
本项研究提示
Secukinumab
治疗斑块状银屑 病疗效肯定。
JUNCTURE
研究
[17]
为随机双盲试验，共纳入斑块状 银屑病患者
182
例，分组方法与
FEATURE
研究一致，治疗
1 2
周末，三组
PASI75
指标分别为
72%
、
87%和
3%;IGA
改善率
分别为
53%
、
73%
和
0%.
本项研究提示，
Secukinumab
治疗中重度斑块状银屑病疗 效较好。
关于对
Secukinumab
治疗斑块状银屑病的临床研究汇总分析结果提 示
[14,18],
在
12
周内，
Secukinumab
发生感染的风险较安慰剂高，但严重感染的发生率均较低（
150mg
组
0.2%、
300mg
组
0.1%
）
；
52
周内
Secukinumab
组发生感染的风险与安慰剂组相当。提示随着治疗
的不断进行，Secukinumab
治疗银屑病发生感染的风险也有逐渐降低的趋势。






2.1.2
艾克珠单抗（
Ixekizumab
）






Ixekizumab
（
L
Y-2439821,Ta ltz?
）是一种重组、高亲和力、人源化
IgG4
单克隆抗体，选
择性的结 合
IL-17A
并抑制角化细胞分泌促炎细胞因子和趋化因子，从而降低银屑病患者的
皮肤炎症反应
[19].2016
年
3
月在美国获批上市用于治疗斑块状银屑 病。有
3
项Ⅲ期临床研
究对
Ixekizumab
治疗中重度斑块状 银屑病的临床疗效和安全性进行了评估。常见不良反应
有鼻咽炎、上呼吸道感染、注射部位红斑、头痛、 关节痛等不良反应。






UNCOVER -1
研究
[20]
中，将患者随机分为
Ixekizumab
q2 w
组（首剂量
160mg,
随后
80mg,2
周
/
次）
、
Ixekizumab q4w
组（首剂量
160mg,
随后
80mg,4
周
/
次）
、安慰剂组。治疗
12
周末 ，三组
PASI75
指标分别为
89.1%
、
82.6%
和
3.9%;sPGA
改善率分别为
81.8%
、
76.4%
和
3.2%,Ixekizumab
治疗银屑病
PASI75
指标和
sPGA
改善率均显着优于安慰剂组。
本项研究结
果提示，
Ixekizum ab
治疗斑块状银屑病临床疗效较好。






UNCOVER-2,3
研究
[21]
中在
UNCOVER-1基础上增设了阳性药物
（依那西普）
对照组，
每次给予该组患者依那西普
50mg,2
周
/
次。
治疗
12
周末，
Ixeki zumab
组
PASI75
指标和
sPGA
改善率均显着优于依那西 普组和安慰剂组。
治疗期间无死亡病例报道，
且各组严重不良事件
发生率相当。本次研 究结果提示，
Ixekizumab
较依那西普或安慰剂更加有效。






UNCOVER-J
研究
[22]
是评价
Ixekizumab
治疗日本银屑病患者的疗效与安全性的随机开
放性试验 ，该试验共纳入
91
例患者，其中斑块状银屑病患者
78
例、红皮病型银屑病 患者
8
例以及脓疱型银屑病患者
5
例。首剂量
Ixekizumab 160mg
后，随后给予
Ixekizumab 80mg,2
周
/
次。
治疗
12
周末，
Ixekizumab
治疗斑块状银屑病、红皮病型银屑病、
脓疱型银屑病
PASI75
指标分别为
98.7%、
100.0%
、
80.0%.
由于本次纳入研究的样本量较小，
因此
Ixekizumab
治疗
红皮病型银屑病和脓疱型银屑病的疗效尚需更多大样 本的临床研究予以进一步证实。