逍遥丸什么时候吃效果最好肺炎支原体肺炎的发病机制及临床治疗进展

2021年1月18日发(作者：梁威林)
综述

肺炎支原体肺炎的发病机制及临床治疗进展

赵雷综述宋文刚审校

肺炎支原体
(mycoplasma



pneumoniae,

MP)
是儿童社区获得性肺炎

(community acquired pneumonia, CAP)
或其它呼吸道感染的常见病原之一。

目前的研究显示，肺炎支原体肺炎
(mycoplasma

pneumoniae




pneumonia,
MPP)
占
CAP
的
10%}40%
。据国内外的研究发现 ，
MPP
的好发年龄阶段为
5
一
15
岁，婴幼儿和老年人 也可感染。发病率在
10%}30%
之间，每
2}6
年在世界范

围内流行
1
次，流行期间发病率可高达
50% o

MP
感染的发生率主要取决于受

感染社区的基本发病率、宿主的免疫力及生物毒力。在
MP
感染的流行病学

调查方面，目前不少国家都进行了较系统的回顾性研究，结果表明
:MP
感

染总体呈现出周期性流行的特点，每
3
一
7
年流行一次。在美国，< br>1967
年和
1974
年分别发生
2
次流行
;在丹麦，从
1958
年至
1972
年，每
4
一
5
年出现一次流行
;
在口本，从
1979
年至
1999< br>年，每隔
3}4
年规律地出现一次流行高峰
;
在韩国，
从
19
世纪
80
年代中期至
20
世纪初期大约每
3
年流行一次
;
近年来，
MP
感染流

行的间隔 在缩短。儿童青少年是
MP
的易感人群，
MPP
的好发年龄阶段为
5
一
15
岁，大多数成年人己经获得对
MP
的免疫。然而，随着人群经历过更长周期

的流行，易感年龄分布可能会有变化，比如，近年来呈现出越来越低龄化的

趋势，年 龄小于
5
岁的儿童及老年人也易发生
MP
感染。肺炎支原体肺炎的好

发季节是秋末和冬初
[i-z}
。其临床特征是顽固性剧烈咳嗽。近
10多年来，不

但
5
岁以下小儿
MPP
的发病率显著升高 ，好发年龄提前，且重症支原体肺炎

及难治性支原体肺炎逐年增多，表现为病情重，伴有多个脏器功能损害，对

药物不敏感，治疗效果差，迁延不愈，甚至危及生命或遗留不同程度后遗症。

支原体是细胞外寄生菌，属暗细菌门，柔膜纲，支原体目，支原体科，

支原体属。支原体没有细胞壁，是目前己知能独立生活的最小的原核型病原

微生物，形态多样，可呈球状、杆状、丝状等，能通过细菌滤器，繁殖以二

分裂方式为主。体外培养需要含胆固醇的特殊培养基，在接种
10
天后才能

出现菌落，菌落呈油煎蛋状，菌落很小，基本不超过
0.5 m m
。支原体的大小

介于细菌与病毒之间，直径约为
120}150nm，最小的直径仅为
80nm
，含
DNA
和
RNA
，普 通染色不易着色，革兰染色阴性，在有氧、无氧环境下均能生长，能耐冷冻，对
热和干燥敏感，
5 6 0C
即灭活，
3 7 0C
时只能存活几小时，对青霉

素等通过抑制细胞壁的抗生素有抵抗力，对干扰蛋白质合成的抗生素如大环

内酉旨类药物敏感。

目前，
MPP
的发病机制还不十分明确。现对 近年来
MPP
发病机制进展

及与临床的关系综述如下
:
一、肺炎支原体的勃附

自
1960
年开始，人们做了很多实验表明，肺炎支原体对宿主呼吸道勃膜

上皮细胞的粘附是其繁殖和成功致病的始发条件及关键因素之一。肺炎支原

体通过飞沫传播，当肺炎支原体随飞沫被吸入呼吸道后，即由肺炎支原体的

一种特殊顶端结构一勃附细胞器介导完成勃附过程。这种顶端结构具有引导肺

炎支原体滑行移动和勃附的功能，
MP
借滑行移动定位于纤毛细胞的隐窝内，

以其顶端特殊结构牢固勃附于呼吸道上皮细胞表面受体上，由此在呼吸道定

植，以抵抗纤毛上皮细胞的清除及吞噬细胞的吞噬，这是肺炎支原体致病的

先决条件，肺炎支原体的勃附细胞器由一个交互式的勃附素网状系统和勃附

辅助蛋白组成，包括
P1, P30, P116
和
HMW-3
等。 其中较重要的有
P1
和
P30[3]
一般认为它们是勃附的关键。

目前认为
P1
粘附蛋白是肺炎支原体的主要勃附蛋白，具有很强的抗原性
< br>及变异性。
P1
基因编码是含有
1627
个氨基酸残基的蛋白质，分子 量为

176.8kDo

P1
蛋白通过与呼吸道上皮细胞表面的神经氨酸受体结合，破坏呼

吸道勃膜表面的完整性
;
同时抑制纤毛上皮细胞的运动，消耗上皮细胞周围

的营养物质，影响粘膜上皮细胞的代谢
;P1
粘附蛋白可产生并释放过氧化氢

等一些有毒物质，导致呼吸道粘膜上皮细胞损伤、坏死、脱落。
P1
粘附蛋白

作为肺炎支原体顶端结构中的
1
种对胰酶敏感的跨膜蛋白，它不仅对介导肺

炎支原体勃附于宿主细胞的过程起重要作用，其本身也是
1
种能刺激机体产

生强烈的免疫应答的抗原。
Svensrup
等
[[4]
发现
P1
蛋白表达片段的多克隆抗体

可以与目前所知的
MP
致病株
M129,

FH
和
PI-1428
结合，从而抑制该株
MP
对

宿主细胞的勃附作用。
P1
基因具有株系变异的可能，并导致肺炎支原体耐药。







P30
粘附蛋白的分子 量约为
29.17kD
，由
275
个氨基酸组成。
P30
蛋 白在

维持肺炎支原体勃附细胞器的细胞结构和单向移动方面起重要作用。有实验
< br>显示
P30
蛋白与
Pl
、蛋白
B
和蛋白
C< br>串联所形成的复合物是受体识别所必需的，这一复合
物可使肺炎支原体有效勃附于宿主的呼吸道粘 膜细胞表面。完全丢

失
P30
基因或
P30
基因
3/
端的
MP
突变株会失去勃附功能，从而变为无毒株。
P30
蛋 白靠其梭基端锚定于
NIP
细胞膜上，针对
P30
的单克隆抗体可有效抑制< br>MP
的勃附作用和毒力效应。
Varshney
等
[s
〕用 酶联吸附法检测
MBP-P30B
融合蛋白

与肺炎支原体感染患者血清的反应，并与肺炎支原体肺炎诊断试剂相比较，

MBP- P30B
融合蛋白的反应性和特异性分别为
78.5%
和
89.47
，该研究认为

P30
蛋白能作为
MP
感染免疫诊断的
1< br>种抗原。
P30
蛋白和真核生物的细胞骨架

蛋白、纤维蛋白原、角蛋白、肌原蛋白等有同源性，与人类的某些器官组织

有着共同抗原成分，存在交叉免疫原性，这些被认为同肺炎支原体感染后肺

外并发症的发生及自身免疫功能紊乱的发生有密切关系。

肺炎支原体高分子量蛋白
(HMW)
是一组复合蛋白，是肺炎支原体勃附所

必需的辅助蛋白。肺炎支原体的吸附能力取决于
P1
粘附蛋白、
P30
粘附蛋白

和另一些对顶端结构起稳定作用的细胞骨架样蛋白
(HMW)
的 相互作用，它们

巧妙地形成
1
个功能完整的勃附网络。
Willb y
等
[f6l
研究认为
HMW2
的稳定需要

HMWI
，缺乏
HM WI
将导致
HMW2
不能定位到附属器官上，从而影响肺炎支

原体 的勃附功能。
Jordan
等
[f}l
研究
MP
细胞勃附相 关蛋白时指出，
P65
是肺炎

支原体细胞骨架的构成部分，如果
HMWI
或

HMW2
蛋白部分或完全缺失，将

导致
P65
含量极低并 不能正确定位，而且，无论何种原因引起的
HMW2
缺失，

都会导致细胞勃附相关蛋白
HMWI, HMW3
和
P65
水平下降，并使支原体失去

细胞勃附能力。Seto
等
[fgl
认为细胞勃附蛋白在勃附器官上的集合时是有顺序

的，
HMWI
第
1,

HM W3,

P1,

P30,

P90
和
P40
其次，
P65
最后。总之，黍占附

是一个复杂的、多种勃附相关蛋白相互作用的结果。

二、肺炎支原体对宿主细胞的侵入、损伤

原来认为肺炎支原体仅在细胞外致病，但近来发现，部分和
MP
的支原
体种系可侵入、融合进细胞内
[fgl
。而且，
MP
所产生的过氧化氢可 导致宿主细

胞的触酶失去活力，呼吸道纤毛运动减弱、停止甚至纤毛脱落。遗传物质及

蛋白质合成数量减少，功能下降，最终导致宿主细胞溶解死亡。
MP
不但能

直接侵入人体呼吸道，而且还可侵入其它组织器官，导致多种肺外并发症。

有人[f9l
在研究中发现，
MPN372
是
MP
的相关致病因子， 其部分化学结构与百

口咳毒素的
S1
亚单位类似。可引起人类呼吸道粘膜的 上皮细胞空泡变性及坏死，引发与百
口咳相似的剧烈干咳。他们在患儿血清中也检测到大量的

MPN372
，证明
MPN372
可以在人体内合成并有强抗原表位。
MPN372
不但能

直接损失宿主细胞，同时它也有助于
MP
与肺表面活性物质相关蛋白的粘附，

使
MP
成功的定植到具有肺表面活性物质相关蛋白受体的肺泡巨噬细胞、肺

泡
II
型上皮细胞等表面。
Kannan
等
[
‘。
〕经过试验观察
MP
与肺表面活性物质相

关蛋白结合的情况时发现了此蛋白，并将其命名为
MPN372 o

MP
细胞膜上有

一种脂质相关膜蛋白
(LAMP),

Shirnizu
等
[
“〕发现，
LAMP
中可分离出一种 脂

蛋白，这种脂蛋白通过和细胞表面
Toll
样受体
(TLR)1,

2 ,

6
结合，激活人类

单核细胞核因子一
KB
引起炎症反应和淋巴细胞及单核巨噬细胞的凋亡
[lzlo MP
在致病过程中，可释放出过氧化氢、超氧游离基等物质，导致呼吸道上皮细

胞发生氧化应激反应，使上皮细胞纤毛脱落及细胞溶解死亡。

三、免疫反应





MP
可引起呼吸道及肺外多器官组织损伤，这可能与免疫因素有关。目

前，国内外对肺炎支原体免疫学方面的研究也比较多，其中牵涉到体液免疫、

细胞免疫、细胞因子的变化以及免疫逃逸。





1.
体液免疫研究发现，肺炎支原体感染后血清中
IgM,

IgG,

IgA
等免

疫球蛋白升高。目前认为
MP
作为抗原，与人体某些器官组织
(
心、肺、脑、

肝、肾、平 滑肌等
)
存在着部分共同抗原。
MP
感染后，刺激淋巴细胞产生

相应的自身抗体，抗原抗体形成免疫复合物，免疫复合物激活补体，引起病

变部位增生和破坏性病变，导致多系统免疫损伤。观察发现，病情越重，血

清中
IgM ,

IgG ,

IgA
、免疫复合物和补体等免疫活性指标升高越明显。

stelmach }l3
〕通过
1
年的前瞻性研究还发现
MP
感染后血清工
g E
水平有缓慢升高，

有报道
[
‘
“〕认为肺炎支原体感染 后
IgE
水平升高是诱发哮喘的重要因素。





2.
细胞免疫肺炎支原体感染引起的免疫反应中，细胞免疫占有重要地

位，有人认为细胞免疫反应同时扮演了免疫保护和免疫致病的双重角色。在

细胞免疫 反应中，一系列炎症因子，包括工
L-2
，其他活性物质及免疫细胞如

抗原提呈细胞及
T
细胞，参与了对病原体的免疫反应
[y s}
。正常情况下，体内

CD4+
和
CD8+
细胞相互诱 导，相互制约，维持于动态平衡，以维持机体免疫

功能的稳定。刘风等
[
‘
“〕应用流式细胞技术测定
MPP
患儿
T
细胞亚群的变化，

研究发现
CD4+
淋巴细胞下降，
CD8+
淋巴细胞上升，
说明
MPP
时，
机体
T
细胞亚群的分布平
衡被打乱，导致免 疫紊乱和免疫防御能力的降低。
MP
感染时

通过激活抗自身
T淋巴细胞和破坏正常
T
淋巴细胞亚群的比例，导致机体细胞

免疫功能减低或功能紊乱。





3.
细胞因子
MP
可刺激淋巴细胞、单核细胞等产生多种细胞因子，这一

点己 在动物模型己得到充分证明。如
Chu
等
[m
〕研究发现，在过敏性哮喘小鼠

模型的支气管肺泡灌洗液中，
IFN-y
在肺炎支原体感染后
Sd
升高，而于
9}23d
逐渐下降
;
工
L-4
在第
5
天轻度下降。
MP
作为超抗原，可刺激人体淋巴细胞、

单核巨噬细胞等炎性细胞释放一系列细胞因子，如白介素
2
、白介素一
4
、白 介

素一
6
、白介素一
8
、白介素一
10
、白介素一
18
、肿瘤坏死因子、干扰素等，这些

细胞因子的变化可能是导 致人们
MPP
的发病机制之一。
Koh
等
[
‘
“〕 研究发现，

在肺炎支原体肺炎患者的支气管肺泡灌洗液中工
L-4
明显上升 。
Esposito
等
[
‘”
〕

研究发现急性< br>MPP
中血清工
L-5
浓度显著升高，且伴有喘息的急性
MP
感染者升