堆积酪氨酸激酶异常活化在恶性血液病发病中的作用(1)(精)

2021年1月17日发(作者：雷鸣球)





酪氨酸激酶异常活化在恶性血液病发病
中的作用
(1)





】


蛋白酪氨酸激酶（
protein tyrosine kinase, PTK
）在 调节细胞生长、
活化和分化的信号转导中起着重的作用。基因突变（多半由染色体移位）或者
激 酶的过度表达可使
PTK
活力异常增高，并介导异常的信号转导途径，在多种
恶性血液 病的发生发展中起着主的作用。在慢性骨髓增殖性疾病（
CMPD
）、急
性髓性白血病 （
AML
）和间变性大细胞淋巴瘤的发病中，均存在着
PTK
的异常活
化。进一步研究
PTK
相关的恶性血液病的发病机理，可以加快特异性的分子靶
向治 疗的研究进展。

【关键词】

酪氨酸激酶


恶性血液病；

基因突变



Abnormal Activation of Tyrosine Kinases and Its Role in the
Pathogenesis of Hematological Malignancies
——
Review





Abstract




Protein tyrosine kinases are key participants in signal
transduction pathways that regulate cellular growth, activation and
differentiation. Aberrant PTK activity resulting from gene mutation
(often accompanying chromosome translocation)
or
overexpression of
these enzymes plays an etiologic role in several clonal hematopoietic
malignancies. Other than the causative effect of PTK product of the
bcr/abl fusion gene on chronic myelogenous leukemia (CML), more
evidence suggests that mutated tyrosine kinases are pivotal in the
pathogenesis of most of other chronic myeloproliferative disorders,
such as chronic myelomonocytic leukemia (CMML) and hypereosinophilic
syndrome (HES). And the exciting results in several dependent groups
in 2005 showed that a single nucleotide JAK2 somatic mutation
(JAK2V617F mutation) was found to be involved in the pathogenesis of
polycythemia vera (PV), essential thrombocythemia (ET) and chronic
idiopathic myelofibrosis (CIMF). In the leukogenesis of acute myeloid
leukemias (AML), the losing of the control of the proliferation of
hematopoietic progenitor cells was principally the results of the
aberrant PTK activity, such as FLT3 and C
kit overexpression. It
works together with the loss of function mutation genes in promoting
progenitor cell differentiation to confer AML's phenotypes. These
upregulated PTK molecules represent attractive disease
specific
targets, to which a new class of therapeutic agents are being
developed. This review focuses on abnormal tyrosine kinases that have
been involved in the pathogenesis of hematopoietic malignancies.





Key words




protein tyrosine kinase; hematopoietic malignancy; gene
mutation





蛋白酪氨酸激酶（
protein tyrosine kinase, PTK
）活力增高，介导
的异常的信号转导途径在多种恶 性血液病的发生发展中起着主的作用［
1
］。造
血干细胞水平
PTK
相关基因的活化性突变，引起配体非依赖性信号途径活化，
从而使细胞呈现生长因子非依赖性生长，即恶 性转化。基因突变通常由染色体
移位引发
PTK
的异常活化，如
bcr/ab l
融合基因与慢性髓性白血病
(CML)
发病的
因果关系；另外，基因突变也 可以由
PTK
本身不同结构域基因突变导致抑制其
活化的基因缺失而引发，如
FLT3
内部串联重复与急性髓性白血病（
AML
）的关
系。现按病种分述如 下。






PTK
突变与慢性骨髓增殖性疾病（
CMPD
）






STI571
研究的成功，使得
PTK< br>在其他恶性血液病发病中所起的作用引
起空前的关注。
PTK
异常活化介导肿瘤 性信号转导途径，已经在部分的慢性骨
髓增殖性疾病
(CMPD)
中得以阐明。除了< br>bcr/abl
融合基因与慢性髓性白血病这
一已为人们熟知的例子外，
CMP D
中越来越多的
PTK
相关的异常信号转导被发
现，近期
JAK2< br>基因突变在真性红细胞增多症等
CMPD
发病中的作用更是引起广
泛关注。





Ph
染色体是
CML< br>的特殊标记，
bcr/abl
融合基因由９和
22
号染色体相
互易位形成，其中
abl
基因编码一个非受体型
PTK
。由于位于
2 2
号染色体上的
bcr
基因断裂位置的不同，形成
3
种不同长度的< br>bcr/abl
融合基因，并相应地
形成
3
种不同分子量的蛋白产物。 最常见的是
P210BCR
ABL
，它见于
95%
的
CML
患者和
1/3
的
Ph
阳性的急性淋巴细胞白血病（
ALL< br>）患者；
P190BCR
ABL
见于其余
2/3
的
Ph
阳性
ALL
患者；
P230BCR
ABL
见于
Ph
阳性的慢性中性粒
细胞白血病（
CNL
）患者。






P210BCR
ABL
和
P1 90BCR
ABL
的
PTK
活力明显高于正常的
ABL
蛋< br>白产物。单是
bcr
abl
融合基因产物就足以使实验动物发生
CML
样的骨髓增
殖性疾病。例如，小鼠接受
P210BCR
ABL
转染 的骨髓细胞后，在造血重建过
程中发生骨髓增殖性疾病。
P190BCR
ABL
转染胚胎干细胞也可引起小鼠发生
类似的病变。






TEL
PDGFR
β
融合基因与慢性粒单细胞白血病（
C MML
）






血小板衍生生长因 子受体
β
（
PDGFR
β
）属于Ⅲ型受体型
PTK
。当与其
配体血小板衍生生长因子（
PDGF
）结合时，受体形成二聚体并相应自磷酸 化，
将信号逐级传递下去，促进细胞增殖。






Golub
等
1994
年首先发现在少数
CMML
患者有染色体
t(5;12)
改变，形
成
TEL
PDGFR
β
融合基因。这一融合将
TEL
基因序列与
PDGFR
β
基因上
PTK
序列的跨膜部分连接起来，临床上无一例外地见于慢性粒单核细胞白血病
(CMML)
。自此以后，陆续发现了多种累及
PDGFR
β
基因的其他染色 体移位形
式，如：
HIP1
PDGFR
β
、
H4
PDGFR
β
和
MIN
PDGFR
β
等。






已经证实，
TEL
PDGFR
β
可使小鼠
Ba/F3
细胞由细胞因子依赖性转化
为非依赖性，体内 实验证明
TEL
PDGFR
β
可使正常细胞发生恶性变。






FIP1L1
PDGFR
α
融合 基因与高嗜酸细胞综合征（
HES
）






PDGFR
α
位于人第
4
号染色体的长臂（
4q 12
）
,
由
1089
个氨基酸组
成，
593
954
位属于酪氨酸激酶区，也是Ⅲ型受体型
PTK
。与
PDGFR
β
共用配
体。






H ES
发病中存在
PTK
的突变，其发现过程颇具戏剧性。
2001
年
STI571
用于
CML
的治疗取得重大的进展，有
1
名< br>8
年病程的
HES
患者试用了
STI571
，
每天仅 仅用
100 mg
，结果
4
周后嗜酸细胞完全消失。
1
年后
Gleich
等报道，
5
例
HES
中
4
例患者对小剂量
STI571
有反应，维持治疗阶段每周仅需
200 mg
。
Cools等［
2
］对这些现象开始了深入的研究，在
1
组
16
例 患者的研究系列
中，他们发现有
1
例患者存在染色体
t(1;4)
改 变，并发现
PDGFR
α
与一个此前
未定性的基因发生了融合，后命名为FIP1L1
基因，但这只是一个特例。在这组
患者中常规染色体检查正常的患者中还有< br>8
例存在
α
融合基
因。其实
α
融合基因的形成与大多 数
PTK
突变的产生方式不
同，它并非染色体移位所致，而是
4
号染 色体长臂
1
区
2
带处发生了一段
800
kb
长的 基因缺失，常规染色体显带技术无法分辨
,
首例识别出的患者因为恰巧
有其他染色体移 位而引起重视。
















【摘】


蛋白酪氨酸激酶（
protein tyrosine kinase, PTK
）在调节细胞生
长、活化和分化的信号转导中起着重的













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α
融合基因导致
HES
的确切机理尚未阐明，推测其与
其 他基因融合致
PTK
活化的情况类似。
α
的融合，使得
PDGFR< br>α
激酶发生结构性活化，使得信号转导途径下游的分子活化。体外实验中，用该
融合基因 转染
Ba/F3
细胞株，细胞发生细胞因子非依赖性生长。






JAKA2
基因突变与真性红细胞增多症（
PV）、原发性血小板增多症
（
ET
）和特发性骨髓纤维化
(IMF)





JAK
家族在细胞因子信号转导的初始 步骤中起着至关紧的作用。
JAK
家
族包括
4
个成员：
T YK2
、
JAK1
、
JAK2
、
JAK3
，其中< br>JAK2
为非受体型
PTK
，位
于
9
号染色体（9p24
），在造血调节中起着重的作用。其下游
STAT
家族是一
种 能与
DNA
结合的蛋白家族
,
与
JAK
磷酸化信号通路偶联
,
发挥转录调控作用。
它能把细胞外信号与基因表达调控直接联系起来，启动相应基因 的转录和表达
,
完成细胞因子受体（如
EPO
受体和
TOP
受体）介导的信号转导过程
,
发生细胞增
殖的效应。






2005
年几个不同的研究小组几乎同时报道了有关
JAK2
基因突变在
CMPD
发病中的作用［
3
－
5
］。研究发现，突变发生在
JAK2
假性激酶域
（
pseudokinas e JAK2 domain
），第
617
位的缬氨酸被苯丙氨酸所替代
(V 617F)
。因各家采用的
PV
诊断标准不一，
PV
患者中
JAK2V617F
发生率报告不
一，自
65
％至
97
％， 共
506
例
PV
患者该突变的总的发生率高达
78%
。V617F
突
变也存在于其他
阴性的
CMPD
患者中，如大约< br>50%IMF
患者可检测到该
种突变；
ET
患者
JAK2V6 17F
检出率变化范围较大，自
25%
到
57%
不等。此外，
在不典型
CML
和无法分类的
MDS
患者，
JAK2V617F< br>的检出率可达
20
％；在
HES
和
CMML
患者检出 率低至
；
AML
患者无该种突变［
6
］。有学者提出根据
J AK2
基因突变的情况有可能建立一种新的
CMPD
的分类方法。






JAK2V617F
导致
PV
的 发病，可能与
JAK2
发生了功能获得性突变有
关。将
JAK2V617F< br>突变转染细胞因子依赖的细胞株，少部分细胞中突变的
JAK2
发生自磷酸化，在缺乏细 胞因子的条件下，活化其下游的信号转导途径，包括
STAT5,ERK/MAP
和
P I3K/AKT
；大部分细胞中突变的
JAK2
，对
Epo/EpoR
信号转
导途径的活化起促进作用，使得造血前体细胞对细胞因子的敏感性大大提高。
模式动物 研究中发现，
JAK2V617F
导入小鼠造血干细胞并移植给子代小鼠，子
代小鼠 的表型为红系大量增生和脾肿大等骨髓增殖性疾病的表型［
3
］。






融合基因与白血病






TEL
是一个
ETS
家族的转录因子。融合基因由
9q34
和
12p13
的易位引起。
tel
与
abl
基因的融合形成

，在人类白血病中并不多
见，迄今只见于 个别
ALL
、
AML
和非典型
CML
患者。












融合蛋白显示增高的
ABL
激酶活力。
可将小鼠生长
因子 依赖型细胞株转化为生长因子非依赖型。
与

肿瘤蛋白
致白血病的机理应该是一致的；且
BCR
与
TEL
在融合蛋白中的主作用是提高
ABL
蛋白的
PTK
活力，从而使细胞的恶性 转化。






融合基因与白血病






融合基因（另一个
TEL
与< br>PTK
的融合）所编码的融合蛋
白，其
JAK2
的
PTK活力明显增高，且在白血病的发病中起着重的作用。已有人
类白血病含
融合基因的报道，表 型分别为
T
细胞性
ALL
，前
B
细胞
ALL
和复杂染色体易位的不典型
CML
患者。不同病例
融合基因的长
度，因在基 因上断裂点不同而不同。体外实验证明
蛋白可使正常细
胞发生恶性变。
都显示结构性磷 酸化，
JAK2/PTK
持续性激活，并进
一步激活底物
STAT5
，从而将
依赖的小鼠
Ba/F3
细胞转化为非依赖性。
体内实验证明，移植活 化的
转染的骨髓细胞给受体小鼠，受体均发
生了致命性的髓系或淋巴系增殖性疾病。






PTK
基因突变与急性髓性白血病（
AML
）






大量依据表明，急性髓性白血病的发生是一个多步骤的发病过程。二< br>次打击模型推测在已知的两类突变中至少有一种突变，并且只有两者联合作用
才可导致
A ML
的发生。第一类突变致细胞增殖的信号失去控制，通常为功能获
得性突变，导致信号转导途 径的激活或者下游效应蛋白的活化，最终活化
STAT
，
RAS/MAPK
和
PI3K/AKT
使得细胞具有增殖和
/
或存活优势。在
AML发生中
赋予造血细胞增殖信号的第一类基因突变
,
与
PTK
有关 的主为
FLT3
基因突变。