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过氧化氢与肿瘤发生发展的关系
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关键字
]
：
过氧化氢
肿瘤细胞
健康网讯：
过氧化氢
(H
2
O
2
)
是 需氧生物普遍具有的细胞氧代谢中间产物，
目前的研究表明，
细胞中
H
2O
2
含量的升高可直接
或间接地诱导细胞恶性转化，
同时也发 现肿瘤细胞的恶性表型可以通过降低细胞内
H
2
O
2
的含量来逆转。
但肿瘤细胞却比
正常细胞对
H
2
O
2
更为敏感，更容易由于
H
2
O
2
含量的过高或过低而导致死亡。
H
2
O
2
还能够 诱导肿瘤细胞凋亡，目前临床
上使用的一些抗肿瘤药就是通过直接或间接调整细胞内
H
2
O
2
含量来达到治疗目的的。因此，了解
H
2
O
2
对 肿瘤细胞的作
用有助于深入认识肿瘤。本文综述了
H
2
O
2
与肿瘤细胞的关系，为肿瘤的预防和治疗提供新的思路。
1 H
2
O
2
与肿瘤发生的关系肿瘤细胞具有无限生长、增殖、新生血管及侵润和转移的能力，这与
H
2
O
2
的产生密切相关。
现有的观点认为，细胞内大 量产生的
H
2
O
2
可以诱导细胞恶性转化，维持肿瘤细胞 的恶性表型。相反，升高细胞内
H
2
O
2
清除酶如过氧化氢酶或谷胱苷肽过氧化物酶的含量可以逆转肿瘤细胞的恶性表型。
正常细胞癌变过程中会产生大量的
H
2
O
2
，引起持续的氧胁迫并导致
DNA
氧化损伤。比如在多种肿瘤组织中都
发现 有高水平的
8-
羟基
-2
＇
-
脱氧鸟苷
(8-OH dG)
，这是一种严重的
DNA
氧化损伤的标志。
DNA
受损若 得不到及时修复，
一些与肿瘤发生相关的基因就会被激活并通过细胞分裂进行传代，导致正常细胞恶性转 化并引发肿瘤。一旦正常细胞开
始向肿瘤细胞转化，
它就具备大量产生
H
2< br>O
2
的能力。
另外，
细胞内金属离子如铁、
铜离子 可以与
H
2
O
2
发生
Fenton
反应，
产生强氧化性的
·
OH
。·
OH
与嘌呤、嘧啶碱基发生加合反应，引起基因突变及肿瘤的新生。除
DNA
外其它生物 大分子
也会受到氧胁迫损伤，如蛋白可被脂质过氧化物、
4-
羟基
-2-壬烯醛和过氧亚硝基阴离子
(ONOO-)
修饰，这些都可在肿瘤
组织中检测到。
虽然细胞内重要的大分子物质受到损伤，
但肿瘤细胞仍然可以耐受。
一旦肿瘤细胞在氧 胁迫下能够生存，
就可以持续地生长和增殖，所以
H
2
O
2
的大量产生被认为是癌变过程中的关键因素之一。
2
肿瘤细胞内
H
2
O
2
的来源
相比正常细胞，肿瘤细胞内会积累大量的
H
2
O
2
。最早的观点认为其源自细胞膜
NADPH
氧化酶或线粒体呼吸链
形成的超 氧阴离子
(O
2
sup>-
·
)
，并经
SOD
酶作用而产生。但随后的研究并未在肿瘤细胞内发现正常细胞
NADPH
氧化酶
所具有的
b559
细胞色素，也未发现线粒体呼吸链解偶联剂能抑制
H
2
O
2
的产生。加之肿瘤细胞内
O
2
-
·的量不足以转换
出如此大量的
H
2
O
2
，因此认为细胞内
H
2
O
2
的产生和积累源于某种更直接的方式。随后
Yeldandi
等发现在过氧化物酶< br>体增殖物激动剂诱导肿瘤新生的过程中
H
2
O
2
会 大量积累，
激动剂是通过活化过氧化物酶体增殖物激活受体
(PPAR
α
)< br>引起
酯酰辅酶
A
氧化酶转录水平的增加，造成
H
2
O
2
的积累。近年来随着哺乳动物
NADPH
氧化酶家族
(NOXs)
的发现，人们重
新认识了肿瘤细胞产生
H
2
O
2
的机制。采用小干扰
RNA(SiRNA)
技术对人黑色素瘤细胞内的
NADPH
氧化酶
4(NOX4)
进行研
究，发现其能通过产生
ROS
来调控细胞通过
G
2
/M
期，如果抑制
NADPH 氧化酶活性就可以抑制肿瘤细胞的增殖。因此现
有的观点认为
H
2
O2
是多位点产生的，包括细胞膜、线粒体、过氧化物酶体及其它可能未发现的位点。
3 H
2
O
2
对肿瘤细胞浸润和转移的影响
H
2
O
2
能增强肿瘤细胞的粘附力，并引起与细胞增殖、分裂相关的基因转录，如
:
COX-2
、基质金属蛋白酶
MMP
和细胞周期蛋白
B1
。肿瘤组织中
COX-2
的高表达引起前列腺素
E
2
的积累，后者在结肠癌
中是诱导生长因子受体激酶表达和促有丝分裂的信号
; MMP
基因家族编码的蛋白可促进肿瘤的浸润和转移
;
细胞周期
蛋白
B1
基因编码的蛋白使细胞周期通过
G
2
/M
期，
因此有些肿 瘤细胞中有丝分裂会过度进行。
在乳腺癌细胞浸润和转移
过程中脂氧合酶
(LOX)< br>开始活化，而抑制浸润和粘附的粘着斑激酶
(FAK)
和
Src
激酶的表达会下降。进一步的研究发现
L
OX
正是通过
H
2
O
2
来调节
FAK/Src
信号通路的，
而过氧化氢酶能阻断这种效应。
缺氧诱导因子
1(HIF-1)
在抑制细胞凋亡、
促进浸润、转移、血管新生过程中 扮演重要角色，细胞内
H
2
O
2
含量的升高可引起
HIF-1
的活化，而
H
2
O
2
清除酶含量的
升高则可以抑制
HIF-1
的活化。在癌症患者体内能观察到
HIF-1
的高表达，且
HIF-1 < br>的表达水平与病人的死亡率呈正
相关。因此认为
H
2
O
2
有助于肿瘤细胞向其它组织浸润和转移。
4 H
2
O
2
对信号转导的影响
H
2
O
2
是肿瘤细胞内重要 的信号分子，
可以多途径、
多水平地调节细胞信号通路和转录因子。
比如
H< br>2
O
2
可以诱导表皮生长因子受体
(EGFR)
的活化，进而导致
Ras
信号级联放大，进而活化
MAPK
。肿瘤细胞内的
H
2
O
2
也可以间接通过
PTK-EGFR
－
Ras
来活化< br>MAPK
，使得
ERK
、
JNK
、
p38
三个通路都受到
H
2
O
2
的调节。转录因子
NF-
κ
B
，
A
P-1
和
c-Myc
既与维持肿瘤细胞的表型相关，又与促进肿瘤细胞增殖相关，它们会被 由
H
2
O
2
直接或间接活化的
MAPK
，
P
KC
和
JAK
等激酶激活。在人肝癌细胞
HuH-7
中，上调
c-Myc
会引起细胞凋亡，同时细胞内
H
2
O
2
的含量 增加，使用外
源过氧化物酶或增强过氧化物酶的表达能够阻止上述凋亡的产生。最近发现的转录因子NF-E2
相关因子
2(Nrf-2)
定位
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