圣元优聪关于21三体综合症的综述

2020年12月25日发(作者：验孕试纸一深一浅是正常的吗)
关于21三体综合征的综述性论文
三体综合征又称唐氏综 21合征或者先天 愚型或Down综
合征，是活产胎儿中最常见的21三体综合征是人类最罕见的一种染
色体病。 据报道，新生儿中21三体综合征的发病率为1800，母亲
年龄愈大，本病的发病率愈高，60％患儿 在胎儿早期即夭折流产。
按染色体核型分析可将21-三体综合征患儿分为3型：21三体型标
准型（95%），易位（2.5%-5%）和嵌合型（2%-4%），
21三体综合征患者的主要临床表现为：
1.明显的智力障碍，智力低下，智商在20-25 之间，生长发育迟缓，
出生时身长.体重低于正常儿，骨龄常落后于年龄，出牙延迟且常错
位。
2.特殊面容，且常呈现嗜题和喂养困难，小头，耳位低，眼距宽，
外眼角上斜，鼻梁低平，口 常开，舌大且常伸出口外，又称''伸舌样
痴呆''。
3.多发畸形，四肢短，由于韧带松弛，关节可过度弯曲，手指粗短，
小指向弯曲。
4.随着年龄增长，其智能低下表现逐渐明显，动作发育和性发育部
延迟。
5.因免 疫功能低下，易患各种感染，白血病的发生率也增高10～30
倍。如存活至成人期，则常在30岁以后 出现老年性痴呆症状。约5%
为先天性心脏病，也有胃肠道畸形，趾距宽，通惯掌频率高。
6 .皮肤纹理特征通贯手，atd角增大；第4、5指桡箕增多；脚趾球
胫侧弓形纹，第5趾只有一条指横 纹。
一、21三体综合征的发病机理：21号染色体多了一条，即21三体。
最新研究发现母 亲年龄与减数分裂中2l号染色体改变的重组类型相
关。母亲年龄是影响发病率的重要原因。根据国外资 料，如果一般人
群出生时的母亲年龄平均为28.2岁，则唐氏患儿的母亲年龄平均为
34.4 岁。随年龄的增长，分娩出患儿的风险逐渐增高。临床上生育期
的高龄妇女指年龄在35岁以上的妇女， 其生育的子女中痴呆儿和畸
形儿的发生率明显增高。因为产妇年龄过大，卵细胞可能会发生变化，
同时人体（包括卵巢）受各种有害物质和射线的影响也越来越大。这
些因素都会使遗传物质发生突变的 机会增多。遗传物质的载体—染色
体在细胞分裂过程中发生不分离现象。最常见的就是21号染色体不< br>分离，结果导致3条21染色体和单条21号染色体胚胎，几乎所有的单
体胚胎和大部分三体胚胎 在妊娠早期流产，而仅有小部分的21三体
胚胎则会顺利度过妊娠生产，结果出现先天愚型（唐氏综合征 ）患儿。
有一些资料表明父亲年龄也与本病发病有关。当父亲年龄超过39岁
时，出生患儿的 风险增加。如空气污染、水中含氟量、饮酒、社会经
济状况等对群体中的发病率没有任何影响的结论已开 始动摇。现在理
论提示上述因素均可能导致染色体异常的胚胎发生。现有大量研究资
料显示，环 境污染及接触有害物质、饮酒、吸烟等均可造成精子、卵
子的老化和畸形，是产生唐氏和先天畸形儿的重 要原因。国外用“星
期天婴儿”来称呼夫妻在假日酒后受孕的貌丑低智儿。最近有人研究
后指出 肝炎病毒可影响胎儿细胞的染色体，个别发生唐氏综合征。该
研究显示，妇女在妊娠前及妊娠前期的病毒 感染也可能是唐氏综合征
的发病原因。
二、 国外的研究现状：
1） 产前筛查的国外现状
90年代初，美国、英国等西方主要发达国家陆续开展唐氏综合症的
产前 筛查。对于筛查指标含量的检测，普遍采用昂贵并且操作复杂的
全自动酶免分析仪和全自动化学发光仪， 相关的研究以酶联免疫吸附
法和化学发光免疫法定量分析为主。90年代末，我国也开始进口相
应的昂贵设备，并在个别大医院进行唐氏综合症。唐氏综合症筛查一
般可分为早期及中期筛查。孕早期筛 查所指的是在妊第1至3个月，
孕中期筛查所指的是在妊第4至6个月。在唐氏综合症筛查早期的研究均采用孕中期筛查为主。而进行筛查的时间一般为15至20孕周。
根据国际标准 ，如筛查阳性 者将建议接受羊水穿刺染色体检测以作
确切诊断，一般在孕中期约20周左右进行引产等终止妊娠手术。 通
常国际上以孕24周引产为限期，由于中期引产手术是有一定的风险，
所以目前国外学者更关 注于研究尽早（10--3周）筛查的可行性及
其相关的方法，对于筛查阳性病例者可以经细胞遗传学确 诊，无论对
于胎儿、医生及孕妇均有足够时间作出适当的准备及讨论，以便极早
决定胎儿的取舍 ，此举不但可以最大程度的减轻孕妇精神压力和创
伤，同时又可以使终止妊娠更加安全可靠。国计划生育 行业有关唐氏
儿的筛查工作主要是从妊娠中期开始的。由于单独血清学筛查或超声
检查唐氏综合 症检出的阳性率低，综合血清及超声检查可提高检出
率，降低假阳性。传统的筛查是指首先对血清中的一 项或多项标志物
浓度进行筛查。测出血清中标志物的浓度后，运用统计学方法测算出
唐氏综合症 的危险系数，然后对危险系数大的孕妇做进一步分子生物
学诊断（取羊水检测），利用荧光原位杂交方法 鉴定21号染色体是否
异常。从唐氏综合症国外研究现状可以看出，国关于唐氏综合症的筛
查重 视晚于国外，国筛查方法的研究落后于国外，所以国本土筛查系
统的筛查率较国外低，由此可见研制一套 适用于中国孕妇产前筛查，
检出率较高的唐氏综合症筛杳软件的迫切性和重要性。
2 细胞遗传学的分析
1．21三体型标准型：核型为47,XXXY,+21。这类先天愚型占
已全部病例的95%。主要原因是由于配子生成过程中（主要是母方）
发生了21号染色体不分离，而双 亲外周血淋巴细胞核型都正常。研
究表明21三体型先天愚型患者80%是由于其母亲生殖细胞在减数< br>分裂时发生不分离的结果。一般认为母亲怀孕时年龄大增加子代先天
愚型的比例。
2．嵌合型（mosaicism, mos）：核型为46,XX或XY47,XX
或XY, +21。此类先天愚型占已报道的2.7%。本型是因受精卵在
早期分裂过程中染色体不分离所引起，临 床表现随正常细胞所占百分
比而定。临床表现一般比21三体型轻；如果三体型细胞数很少，则
表型可与正常人无异，一般嵌合体细胞占9%以上才出现临床表现。
此外也应注意嵌合体中除了正常细胞 和21三体嵌合外可能也有21
三体和其它异常细胞之间的嵌合，如47, XY,+2147, XY,+19
或47, XY,+2145,XO，46,X,+2147,XX,+21，
48,XXY,+2113。发生原因是不分离现象在受精卵的卵裂过程中。
3．易位型：常 见的有相互易位，罗伯逊易位和同源染色体之间发生
易位而形成等臂染色体。以罗伯逊易位最常见。罗伯 逊易位是指发生
在近端着丝粒染色体的一种相互易位，亦称着丝粒融合，其21号染
色体长臂易 位到另一近端着丝粒染色体上。易位型先天愚型占
4.8%，临床症状同21三体型。发生的原因大多数 是由于亲代生殖
细胞形成时发生了易位，其中以D／G易位最常见，D组中以14号
染色体为主 14，即核型为 46，XX（或 XY）－14，＋t（14q21q），
少数为15号。也有部分患 者的亲代之一是平衡易位携带着，核型为
45, XXXY, -14, -12, +t(14q21 q)，二代的发病风险显著提
高。另一种为G／G易位，是由于G组中两个21号染色体发生着丝
粒融合，形成等臂染色体t（21q21q），或一个21号易位到一个
22号染色体上，t（21q 22q），较少见2-4。
4．双重三体：21三体综合症患者合并其它异常的染色体。例如48,
XXY,+21。这种类型比较罕见2。
5．21部分三体：近年来发现由于易位而产生的2 1部分三体亦可以
导致先天愚型，其临床症状和21三体一样。还发现如果易位多余的
21号染 色体片段含有21q22带，就会发生先天愚型。多余的片段中
不含有此片段，就不会发生。所以21q 22带可能是导致先天愚型的
关键片段2目前研究发现在21号染色体上的关键片断包括：DSCR（基因定位在21q22.3）15，DSCR2（基因定位在21q22.3）
16，DSCR3 （基因定位在21q22.2）17DSCR4（基因定位在
21q22.2）18，D21S55（基 因定位在21q22.2）19。
三21三体综合症产前筛查的方法
当前21三体综合征的 主要产前诊断方法包括侵入性产前诊断和非侵
入性产前诊断。一般在早孕期或者中孕期对孕妇进行血清学 筛查，早
孕期筛查和中孕期筛查被用做检测胎儿染色体非整倍体的常规产前
筛查项目，但是这些 检查并非诊断性的，而且可能会漏筛１５％～４
０％的非整倍体病例，并且５％ ～１０％ 的假阳性率 ［１，２］。
因此有必要对血清学筛查高风险和（或）Ｂ超检查判定为高风险或年
龄＞３５ 岁的孕妇进一步作侵入性产前诊断。
1、入侵性诊断方法
产前检查可以作入侵性诊断，入侵性诊断通常有以下几种：
（1）羊水细胞制备染色体
羊膜穿刺抽出羊水细胞，培养9-12天后，进行染色体核型分析。常
规羊膜腔穿刺术通常在孕16-2 0周进行，此期间羊水量己达
200-400m1，胎儿漂浮羊膜腔，穿刺危险小，且羊水中有活力的细 胞
比例最高，易成功。羊水细胞诊断染色异常疾病的可靠性超过99%，
但是侵入性检查对胎儿 可造成一定的损害，如导致医源性流产。据统
计进行羊膜腔穿刺检查流产率约为0.3% ，再加上羊水细胞需培养2
至3周，确诊后孕妇只能行引产术、承受很大痛苦。
（2）绒毛细胞制备染色体
1983年，Simoni用直接法成功地进行了绒毛组织的染色体核型 分
析，并用于1例DS的产前诊断 。绒毛组织检查提供了1个孕早期产前
诊断方法。孕9-1 1周时，在超声监测下从胎盘边缘取少量绒毛组织进
行培养，并作染色体核型分析。绒毛活检比妊娠中期 羊膜穿刺更易引
起流产，据统计进行绒毛取样检查流产率约为0.6%%。同时，还应注
意避免 母体细胞及其他细胞污染。
(3)胎儿血细胞培养制备染色体
该方法经腹穿刺胎儿 脐血，培养48-72小时后制片，此法能校正羊水
细胞。绒毛细胞培养出现的假嵌合体，结果准确可靠 。此法自然流产
发生率反复的脐带穿刺，可导致穿刺点出血，造成胎儿急性贫血，严
重者可致胎 儿及新生儿死亡。
以上方法都是通过把一支细针头穿过孕妇的肚皮，进入子宫，
然后抽 取妊娠的细胞进行检验。由于需要把仪器放进母亲体，所以这
两种检查称为入侵性检查。以上三种入侵检 测方法会引起0.3%-1.5%
的流产机会。但是，由于这两种检查抽取的胎盘绒毛组织和胎水的细< br>胞成分和胎儿的一样，检验细胞样本的染色体便可准确验出胎儿是否
患上唐氏综合症，准确度达到 经典的细胞遗传学方法是诊断唐氏综合
症的金标准，但此方法有实验周期长、费力、羊水细胞培养成功与 否
多种因素的影响等缺点，这说明仅靠常规的细胞遗传学方法进行唐氏
综合症产前筛查是不够的 。
2、非入侵性的筛查方法
由于入侵性的绒毛抽吸和羊膜穿刺术等筛查手段可能导 致流产，所
以较安全的方法是进行非入侵性筛查试验，以评估胎儿患上唐氏综合
症的几率，筛查 结果显示怀有唐氏综合症胎儿几率较高的孕妇才需要
接受入侵性的诊断，经过筛查，只有约5%的孕妇需 要作入侵性诊断，
但非入侵性筛查准确度不及上述入侵性的诊断高。
非入侵性筛查试验 有三种方法：超声唐氏综合症产前筛查法、
孕妇血清筛查和将二者结合起来进行产前筛查。
1、超声唐氏综合症产前筛查法
超声进行唐氏综合症产前筛查是一种非侵入性的检查方法，即能有< br>效降低出生缺陷，又可以极减少由于侵入性检查所造成地正常胎儿地
流产。超声唐氏综合症产前筛 查方法是通过超声测量10-13周孕胎儿
的头臀长，确定“超声孕周”后，再测量胎儿的颈部半透明层 厚度
（（Nichol Translucency, NT）, NT大于等于2.5mm为筛查阳性病
例（NT阈值为2.5） 。对筛查阳性的病例建议羊水穿刺，再 经细胞
遗传学证实，进而研究各地区或民族的胎儿NT与CRL以及孕周的关
系。目前该筛查方 法主要运用于妊娠10-13周产前筛查，即妊娠早期
唐氏综合症风险筛查中 。
2、孕妇血清筛查
孕妇血清筛查是通过抽取母亲的血液样本，检验其中一项或几项指
标的含 量，和相同怀孕天数正常孕妇血清中的同种标记物含量相比
较，通过计算机软件计算胎儿患唐氏综合症的 风险值。目前，测定孕
妇血清标志物含量方法有磁性分离酶联免疫测定法及放射免疫法等。
3、超声筛查和孕妇血清筛查相结合
据资料统计，颈皮厚度试验能够监测出大约69%唐氏综合症胎 儿；怀
孕周进行的孕妇血清筛查能够检测出约70%的患病胎儿；综合颈皮厚
度和对怀孕至20 周的孕妇血清筛查能够监测出大约86%的患病胎儿 。
4、无创性产前基因诊断唐氏综合症
近年来发现孕妇外周血中存在少量胎儿细胞，国外己从孕妇静脉外
周血中分离到少量胎儿细胞 ，对孕妇及胎儿均未造成任何不良影响，
并成功地对一些主要的遗传性疾病，如各型地中海贫血、Duc henne's
肌营养不良症、囊性纤维化症、苯丙酮尿症、血友病等进行产前基因
检测，因属 于一种无创性产前检查而日益受到重视和深入研究。国少
数单位也开始尝试此种方法 ，但均因胎儿细胞 在孕妇外周血中的含
量极少，估计胎儿有核红细胞数量仅为母血细胞的1105-1109，而
明显阻碍了产前基因诊断的开展。为此，可以通过优化孕妇外周血胎
儿细胞的分离方法，简化胎儿细胞的 鉴定步骤，以提高胎儿细胞的富
集率，并尝试对21三体综合征进行无创性产前基因诊断 。
四母血中胎儿细胞在21三体综合征产前诊断中的问题与展望
使用母血中胎儿细胞进行非侵入性产前诊断的两个难点是：① 母血
中的胎儿细胞稀少，存在大量的母血细胞背景［２５］；② 需要鉴定
属于胎儿来源。利用 母血中的胎儿细胞进行２１三体综合征的诊
断，目前需解决的问题是：有没有更特异的胎儿细胞标志以区 分母儿
细胞？如何建立简便的、易于操作的、价格又相对低廉的红细胞分离
技术？母亲外周血胎 儿细胞数目的增多可否作为辅助进行胎儿。
四治疗
目前尚无有效治疗方法。主要是对症处理 ，注意预防患儿感染，加强
训练。如伴有其他畸形可考虑手术矫正，合并心血管疾病可行手术修
补。对于21三体综合症，目前主要在于预防，应加强婚前、孕前、
产前以及新生儿检查，以求最大限度 地防止21三体综合征患儿的出
生
四遗传咨询
标准型21-三体综合征的再发生风 险率为1％，母亲年龄愈大，风险
率愈高。37岁以上的孕妇，其再发风险率是群体的2倍。
易位型患儿的双亲应进行核型分析，以便发现平衡易位携带者：如母
方为D／G易位，则每一胎都有10 ％的风险率；如父方D／G易位，
则风险率为4％；绝大多数G／G易位病例均为散发，父母亲核型大< br>多正常，但亦有发现21／21易位携带者，其下一代100％患本病。
五预防
（1 ）妇女应避免在40岁以后生育；（2）25～30岁以下的母亲如生有
21三体综合征病儿时，应检查 母亲的染色体，30岁以下母亲再生出此
综合征患儿的危险较大，因8%～9%的易位型三体征是30岁 以下母亲所
生，如母亲染色体检查有DG易位畸变，应以节育为好。如这样母亲
已怀第2胎，可 做产前羊水穿刺检查，进行羊水细胞培养，检查胎儿
染色体核型，如患儿染色体异常，可终止妊娠；（3 ）对母亲为21-三
体征嵌合体型者，妊娠时可做羊水穿刺检查；（4）妊娠期间，尤其早
期应 避免用化学药物打胎或服用磺胺药类以及X线照射，预防传染性
肝炎的发生。（5）在各地区开展羊水穿 刺诊断，必须加强产科人员对
产前诊断的认识，并坚强宣传力度，国家要创造产前诊断的条件，开
展羊水细胞的遗传学诊断。同时，还应不断改进和提高试剂质量，加
强质控力度，提高21三体综合征 风险预测软件的灵敏度，减少假阴性，
以降低人口出生缺陷。