维生素D及其受体与临床相关疾病的意义

2020年12月9日发(作者：奚静之)


维生素D及其受体与临床相关疾病的意义
维生素D(VitaminD ,VitD)对人类健康特别是儿童健康具有重要意义,VitD缺乏性佝偻
病是我国儿童重点防治的四 病之一.临床发现VitD缺乏性佝偻病除骨骼病变外,同时可影响
神经,肌肉,造血及免疫等组织器官 的功能.
近年来对VitD的研究取得了重大进展.
一,维生素D及维生素D受体
VitD1922年发现并命名.VitD除肠道吸收外,皮肤合成也是重要来源,VitD在肝脏和肾
脏羟化酶作用下转化为其活性形式1,25-(OH)2-VitD
VitD不是直接作用于靶器官 ,而是通过与维生素D受体(vitaminDreceptor,VDR)结合而
发挥作用的.VDR 的配体为1,25-(OH)2-D3,受体与配体相结合形成激素-受体复合物,再与细
胞核的Vit D反应元件相结合,激活或抑制含有VitD反应元件的基因,从而发挥其生物学作用
VDR属于甲状 腺素,皮质类固醇激素等核受体超家族成员,VDR基因已经被克隆,人VDR受
体基因位于第12染色 体长臂q13-14区,含有11个外显子,ⅠA,ⅠB,ⅠC编码51UTR区参与
VDR转录,VD R基因与其他核受体基因类似,含两个锌指,不同的是VDR基因存在第5号外显
子.
VDR 基因存在多态性,常见的多态性有2号外显子的FokⅠ位点.研究发现VDR能在多达
三十个不同组织 和细胞中表达.
二,维生素D,维生素D受体生理作用
研究发现VitD具有广泛的重要的 生理功能,除调节体内钙磷平衡外,还影响免疫,神经,
生殖,内分泌,上皮及毛发生长等,故有学者认 为VitD是一种激素而不是维生素,称之为VitD
内分泌系统.VitD及VDR靶位点及其作用见 表基因剔除鼠(VDR裸鼠)的问世为研究
VitD及VDR的作用提供了极好的手段,VDR基因剔除 鼠杂合子表型正常,纯合子表型与遗传性
低钙血症性抗VitD佝偻病临床表现极其类似,不仅有低骨密 度,低钙血症,低磷血症,高甲状
旁腺素血症,1,25-(OH)2-D310倍升高,24,25- (OH)2-D3明显降低,而且出现脱发,高血压,免




疫异常,肿瘤等.
三,维生素D及其受体的临床意义
研究表明VitD,VDR不 仅具有重要的生理作用,而且在人类疾病发生和发展中也具有重
要意义.
(一)佝偻病和骨质疏松
VitD与佝偻病及骨质疏松的关系无疑是最引人注目的,近年来美 国儿童佝偻病发生率
明显回升,同时佝偻病在其他人群中,如年轻人,中年人和老年人已很常见,如在波 士顿18～
29岁医务人员中,冬末约有36%的人患有VitD缺乏症.

佝偻病, 骨质疏松的发生有家族性,有人推测可能与VDR基因有关,研究表明VDR基因多
态性与骨密度,骨质 疏松,高甲状旁腺血症相关联.佝偻病儿童ff基因型检出率较低,FF基因
型较高.研究发现慢性肾功 能衰竭患者肾组织1-α(OH)酶活性降低,导致肾性佝偻病和继发
性高甲状旁腺素血症.

VitD缺乏性佝偻病与1-α(OH)酶基因缺陷有关,其基因缺陷位点与人类1-α(OH)酶在< br>染色体上的位点一致,克隆鼠的1-α(OH)酶P450cDNA也证实了这一点.人类VDR基因缺陷 所
致的遗传性低钙血症性抗VitD佝偻病表型特征不仅有佝偻病表现,如严重的下肢弓形,身材
短小,且常表现秃头,提示VDR与毛发生长有关.预防营养性佝偻病,一是要提高对本病的认
识,二 是应认识到常规补充VitD的重要性.2003年美国儿科学会提出了关于预防佝偻病和
VitD缺乏 ,小儿VitD摄入量新的指南,推荐所有婴儿(包括纯母乳喂养儿)在生后的前2个月
内VitD摄入 量每天至少为200IU,这个推荐量也适合于所有的儿童青少年.

(二)心血管系统

1.高血压:流行病学和临床研究证实VitD与血压呈负相关, 血压升高或高血压的检出率
与纬度呈线性相关,冬天血压较夏天为高,血浆1,25-(OH)2-D3 水平与血压呈负相关,应用紫
外光及VitD治疗能降低高血压患者的血压.VitD与血压相关联的机 制尚不清楚.有人认为与
VitD影响细胞内钙离子浓度有关,新近研究表明其可能与肾素-血管紧张素 系统密切相
关.VitD水平与血浆肾素活性呈负相关,应用1,25-(OH)2-D3治疗能降低血 浆肾素活性及血




管紧张素Ⅱ水平,降低血压和延缓心脏肥厚 .在VDR基因剔除鼠,肾脏肾素mRNA和蛋白质水平
增加,血浆血管紧张素Ⅱ含量增加,但肝脏的血 管紧张素原表达不变,提示VitD可能是肾素
表达的负性调节子.有研究表明VDR基因剔除鼠心脏A 型心钠素表达水平明显升高,VitD下
调其表达,心钠素影响水盐代谢和血压,此也证实VitD与血 压相关.

2.冠心病:流行病学研究发现,血浆25-(OH)-VitD水平与心肌梗死的 发生率呈负相关.
与静坐生活方式比较,体育锻炼增加血25-(OH)-VitD的含量,不饱和脂肪 酸饮食能减少血清
1,25-(OH)2-D3与VitD结合蛋白的结合,故具有生物活性的1,25 -(OH)2-D3含量相对增加.
研究表明IL-6,TNF-α与25-(OH)-VitD呈正相 关,1,25-(OH)2-D3抑制IL-1,IL-6,IL-12和
TNF的合成[17,18] .此可能为VitD与冠心病相关的机制之一,因冠心病是一种低度系统性慢
性炎症性疾病.

(三)免疫调节与免疫性疾病

VitD具有重要的免疫调节作用,1,25-(OH )2-D3促使单核细胞分化为巨噬细胞,巨噬细
胞为机体第一道非特异性免疫防线.巨噬细胞含有1α 羟化酶,能促进1,25-(OH)2-D3的合成,
反过来,局部1,25-(OH)2-D3增加又 能提升巨噬细胞酶的活性.1,25-(OH)2-D3能抑制细胞因
子的合成,减少细胞表面MHC- Ⅱ分子,减少巨噬细胞对淋巴细胞抗原特异性活性.抑制Th-2
细胞IL-2,IL-6的产生及T细 胞增生,抑制GM-CSF,γ干扰素的产生和细胞毒及自然杀伤T
淋巴细胞的活性.此外,1,25- (OH)2-D3提升巨噬细胞细胞毒作用,阻滞中性粒细胞
arachidonic酸释放.因此1, 25-(OH)2D3在感染免疫性疾病的发生发展中有重要作用.研究
发现,60%以上的风湿性关节 炎患者血25-(OH)-D水平低于50nmolL,16%的患者低于
12.5nmolL,活动期 患者降低更明显.风湿性关节炎动物模型应用VitD制剂能减少
IL-1,IL-6,IL-12和T NF的合成,明显抑制疾病的活动性,作用与剂量有关,1 g1α-VitD疗效
不佳,2 g1α- VitD或较大剂量的VitD和25-(OH)-D治疗则能明显缓解患者疼痛,伴随血C
反应蛋白水 平明显降低.

VitD与感染性疾病的关系资料不多,血VitD水平降低,则感染危险性增 加,如佝偻病患
儿易患急性呼吸道感染和肺炎,应用VitD和钙剂治疗能明显减少呼吸道感染的发病率 .研究
表明亚临床型VitD缺乏也与反复呼吸道感染密切相关.结核感染患儿1,25-(OH)-D 3水平降
低,VDR基因Taq1多态性与结核的易感性相关联.VDR多态性与多种自身免疫性疾病相 关联.




与对照组比较,原发性胆汁性肝硬化与BsmⅠ多态 性,自身免疫性肝炎与FokⅠ多态性明显相
关,此有助于明确自身免疫性疾病复杂的免疫耐受的机制.

研究发现溃疡性结肠炎和克隆病患者血清25-(OH)-D水平明显降低,在IL-10基 因剔除
鼠动物模型,如合并VitD缺乏,能自发出现与人类炎症性肠病类似的症状,如腹泻,恶液质等 ,
死亡率很高,补充VitD明显改善.VDR基因多态性研究发现,与对照组及溃疡性结肠炎比较,< br>克隆病患者8号外显子352密码子TaqⅠ多态性(基因型明显增高.

(四)1型糖尿病

VitD与胰岛素功能密切相关,其活性下降导致胰岛素抵抗和胰 岛素分泌减少.流行病
学资料显示黑色皮肤的亚洲移民非胰岛素依赖性糖尿病发病率比英格兰白种人要高 4～5倍,
动物实验表明VitD参与NOD鼠糖尿病的进展.VDR基因多态性研究发现,At,Bt 增加1型糖尿
病的危险性,而AT和at则对人体有保护作用,提示VDR可能是糖尿病易感基因.其机 制考虑
与VDR免疫调节作用有关,因免疫紊乱在1型糖尿病发病中有重要作用.有人发现1型糖尿病< br>患儿VDR基因多态性未发现明显改变,但糖尿病女童ApaⅠ,BsmⅠ和TruⅠ等位基因频率明显< br>增高.

(五)肿瘤

1,25-(OH)2-D3对细胞健康是极其 重要的,不仅调节细胞生长和分化,而且影响细胞凋
亡,肿瘤细胞侵袭和转移.流行病学资料发现癌症的 发生与预后同VitD1,25-(OH)2-D3的水
平及VDR基因多态性相关联.生活在高纬度地 区的人癌症(如结肠,乳腺和前列腺癌等)的发
生率及死亡率较高,并且发现1,25-(OH)2-D 3≥20ngml的正常成人,结肠癌的危险性减少一
半以上.恶性黑色素瘤细胞能表达VDR,1,2 5-(OH)2-D3在能抑制体外培养的黑色素细胞的增
生分化及扩展,恶性黑色素瘤患者血清1,2 5-(OH)2-D3水平降低.此外VitD3类似物已被用于
癌症的化疗.

近年 来焦点集中在1,25-(OH)2-D3控制局部生长代谢的重要性上,如局部组织的24羟
化酶.除 传统的1,25-(OH)2-D3-VDR传导通路抑制细胞生长和侵袭外,细胞质的信号通路日
益引 起重视,细胞质信号通路不仅调节细胞生长和分化,而且与凋亡有关.




(六)神经与肌肉疾病

VitD与神经肌肉功能密切相关.血清25-( OH)-D<50mmolL者,常出现身体站立不
稳,<30mmolL时肌肉力量明显减弱,出现步 态改变,从椅子上站立困难,爬楼梯无力等.广泛
性肌痛是骨质疏松性肌病的重要临床特征,伴随肌酶降 低,补充VitD则明显好转.且有研究
发现VDR基因多态性影响肌肉功能.VitD还影响平滑肌功 能,与充血性心力衰竭有关,心衰严
重程度的生化标记物-血NT-proANP水平同血清25-(O H)-D水平相关.VitD影响肌肉功能机
制可能与VitD参与肌肉细胞内钙的代谢有关.研究表明 VitD对肌肉组织作用的分子生物学
机制包括遗传学及非遗传学作用,遗传学作用主要指1,25-( OH)2-D3结合到其核受体VDR上
导致mRNA基因转录的变化和随后的蛋白质合成改变.非遗传 学作用是指与细胞膜VDR受体的
结合.VDR基因能在神经细胞和神经胶质细胞表达,1,25-(O H)2-D3与神经因子的生物合成和
表达有关,并抑制NO合成酶的合成,动物模型发现VitD具有 神经保护和免疫调节作用,提示
其在神经退行性病变和神经免疫疾病有一定的应用价值.此外,1,25 -(OH)2-D3可致神经胶
质瘤细胞死亡,引起人们对应用该激素治疗脑肿瘤的兴趣.

(七)皮肤病

1994年局部VitD制剂获美国FDA批准用于治疗斑块型牛皮癣 ,开创了局部应用VitD治
疗皮肤病的新纪元.其机制与VitD抑制细胞增生及具有免疫调节作用有 关,研究发现
1,25-(OH)2-D3能调节上皮细胞分化与增生,减少培养的角化细胞增生,促进 其分化,故对角
化细胞紊乱性疾病-牛皮癣有效.此也提示VitD可应用于治疗其他角化细胞紊乱性皮 肤病,
如先天性ichthyose,pityriasisrubra以及其他类型的牛皮癣,mor phea等.

(八)肾脏疾病

肾脏疾病如远端肾小管酸中毒,先天或后天 原因所致的慢性肾功能障碍均会导致钙磷
代谢紊乱,出现佝偻病改变,应用1,25-(OH)2-D3 治疗明显好转,但同时1,25-(OH)2-D3肠道
钙磷吸收增加及骨矿物质动员导致高钙和高磷血 症,新近有人应用新的VitD类似物
—19-nor-1,25-(OH)2-D2和1,α-(OH )-D2治疗肾性佝偻病获得成功,能抑制PTH活性,但对
钙磷代谢则影响不大.研究发现VDRBs mⅠ基因与肾脏病继发性高甲状旁腺素血症相关,携带
VDRBB基因型的血透患者甲状旁腺切除术比率 较低,时间较迟.





三,维生素D及维生素D受体研究展望

VitD具有激素的作用,其受体VDR是一 种核受体,具有广泛的生理作用,是维持人体健
康,细胞生长和发育必不可少的物质.对VitD和VD R的深入研究,不仅能进一步阐明人类疾病
的发病机制,而且VitD及其类似物能为临床疾病的治疗开 辟新的途径.











维生素D可以降低腺癌和结直肠癌的风险

J Steroid Biochem Mol Biol. Published online January 30, 2007.

Am J Prev Med. 2007;32:210-216.

美国的研究者说，提高维生素D的水平可以防止一半的乳腺癌和23的结直肠癌的病例发生。

这个结论是基于2项独立的研究结果得出的。研究者推荐每天服用2000国际单位的维生素D3
和（如果可行就另加）中等程度的日光浴。


美国研究人员最新发布的研究报告说，补充维生素D可以对预防乳腺癌和结肠癌起到一定效果。

美国加利福尼亚大学圣迭戈分校癌症预防专家领导的研究小组在最新一期《类固醇生物化 学和分子生
物学杂志》上报告说，他们收集了之前两项大规模的维生素D研究数据，并将1760人的实 验数据按照血清
中25－羟基维生素D的水平高低分为5组。结果发现，人体血清中25－羟基维生素D 的水平越高，罹患乳




腺癌的风险就越低。报告作者之一塞德 里克·加兰博士认为，如果每天额外摄入2000国际单位的维生素
D3，就可以使患乳腺癌的风险降低 50%。

研究人员还在12日出版的《美国预防医学杂志》上报告说，如果将人体血清 中的25－羟基维生素D
水平保持在每毫升34毫微克，结肠癌发生率可降低一半。如果进一步提高到每 毫升46毫微克，可将结肠
癌发生率减少三分之二，而这需要每天额外补充2000国际单位的维生素D 3。

研究人员表示，补充维生素15的方式包括调整饮食、服用片剂和晒太阳等。 如果天气允许，人们
每天最好花上10分钟到15分钟晒太阳。











参考文献
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10.骨代谢机制《N Engl J Med 350:1655-1644》
11.乳腺癌的骨转移《Br J Cancer 55:61-6》

























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1.试剂采用美国DisSorin公司原装进口试剂,试剂有效期达两
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7、爱你没商量，你的眼睛眨一下，我就死去，你的眼 睛再眨一下，我就活过来，你的眼睛不停地眨来眨去，于是我便死去活来！
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9、我对你的心是鲜啤酒，清澈甘冽；我对你的情是葡萄酒，味美甘甜；我对你的爱是刀 烧酒，热情浓烈；醉倒在怀，无限爱恋。




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11、一片琼花天庭落，万里江山披银河，冰凌 也有相思苦，写意窗花含泪说，昙花一现夜梦短，早有晨光盼春歌。想你，我的心会和你一起启程，祈祷每一个黎 明。
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13、在追求爱情的列车上，透过车窗，可以欣赏到许多优 美的景色，但是，请不要留恋，因为终点站才是真正的目的地。但愿我能够成为你永远的终点站！
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18、如果不爱你，不会为你守着誓言，如果不爱你，不会承受一切的罪恶感 ，如果不爱你，不会因你而绽放幸福的光彩。
19、一个犀利并朦胧眼神，传递心中纠结情感，我 们的距离愈近或愈远。发条简朴并低调的信息，尽享真情互动，指尖点点，送你的却是心中真情满满。
20、上帝给了我这份缘，所以我每天都在天堂。生活里因为有了爱，所以我身边幸福弥漫。日子里面有了你，所 以天天我都很美。