小儿急性支气管炎不孕不育涉及的相关遗传学问题

2020年10月22日发(作者：邱力行)
不孕不育涉及的相关遗传学问题
张璐 肖红梅
中南大学湘雅医学院 生殖与干细胞研究所
中信湘雅生殖与遗传专科医院
不孕不育是当今常见疾病，是仅次于肿瘤和心脑血管病的第三大疾病，不 孕不育夫妇占
育龄配偶的12.5%—15%。近年来，遗传问题对不孕不育的影响受到进一步重视。配 偶有规
律正常性生活、未经避孕一年以上未妊娠者，称为不孕症，在男性称为不育症；反复流产和
异位妊娠而未获得活婴等，也属于不孕不育范畴。不孕不育可由遗传缺陷、解剖异常、内分
泌紊乱、免 疫因素、感染、全身性疾病及环境因素等各种原因引起，其中遗传问题是重要因
素之一，染色体异常和基 因突变会导致卵子、精子的生成障碍，从而影响生育。

1.染色体异常
染色体异常（chromosomal aberration）是指生物细胞中染色体在数目和结构上 发生的
变异，导致基因群增减或位置变化，打乱遗传物质（基因）相互作用的平衡，造成机体不同
程度的损害。人类体细胞由22对常染色体与1对性染色体X、Y组成。这23对染色体上携
带了人体 全部的遗传密码，发生畸变会导致遗传密码的丢失和错构，是导致临床常见的男女
不孕不育及身体发育异 常的重要原因。
1.1染色体数目异常
染色体数目异常是染色体在减数分裂或者有丝分裂过 程中由于某些原因产生了不分离，
使生殖细胞的染色体数目发生了异常，发育为单体性(2n-1)或三 体性(2n 1)个体。如果不分
离发生在受精卵经卵裂形成早期胚胎的过程中，那么单体性和三体性的 体细胞就可以在同一
个体中同时存在，从而形成嵌合体。染色体数目异常是流产或死胎的重要原因。性染 色体不
分离时表现为生殖系统结构和功能的异常，使卵巢或者睾丸分化异常，从而导致不孕。
1.1.1性染色体数目异常
性染色体X和Y，携带大量决定人类性别及相关器官的基因， 其增加、缺失及部分丢失
等异常会导致男女不孕不育及身体发育异常。
1.1.1.1女性不孕与性染色体数目异常
X染色体是女性性器官发育的性染色体，由于X 染色体短臂末端上的假常染色体区域和
长臂的性腺发育的关键区域，以及X染色体结构畸变受随机或偏离 性失活作用的影响，当X
染色体变异时容易引起性腺发育异常和生育能力降低。
女性性染色体 异常，常见于Turner综合征，又称先天性卵巢发育不全综合征，由于X
染色体缺失或部分片段缺失 所导致的疾病。染色体核型包括X单体、嵌合体、等臂X、X缺
失等。这类患者临床表现为原发闭经、二 性征发育不良、身材矮小（低于150厘米），不孕，
条索状性腺，幼稚子宫，卵巢发育不良，部分女性 患者还出现低位耳、乳距宽、眼睑下垂、
面部黑痣、腭弓高、后发际低、颈短而宽、有颈蹼、胸廓桶状或 盾形、乳头间距大、乳房及
乳头均不发育、肘外翻、第4或5掌骨或跖骨短、掌纹通关手、下肢淋巴水肿 、肾发育畸形、
主动脉弓狭窄等现象。智力发育程度不一，寿命与正常人相同。
Tu rner综合征有45，X、45，X46，XX或45，X47，XXX等核型，其中，45，X最常见
的核型，约占全部患者的30%-55%。临床表现根据嵌合体中哪一种细胞系占多数而异。45，
X 46，XX嵌合体型患者，正常细胞系比例越高，症状愈轻， 45，X47，XXX 嵌合体症状常
较 轻。身高基因主要在X染色体短臂上，影响卵巢分化的基因主要在X染色体着丝粒周围，
靠近短臂或者长 臂处。46，XY核型主要表现为男性表型，部分也表现为女性表型，主要是
单纯性腺发育不全、闭经等 。
Turner综合征致病基因关键区域是Xp11.2－p22.1，而Xq13－26为卵巢发育 的关键区
域，X染色体数目异常，将导致所有初级卵母细胞迅速分裂、死亡，最终消失，45，X 个体
该区域基因丢失，故患者卵巢缺如或仅剩下条索状结缔组织，卵泡缺如或小于正常，性腺合
成性 激素低下或不能合成性激素造成闭经等症状，从而降低或失去生育能力。研究表明，45，
X47，XX X嵌合体患者卵巢功能较好，临床表现轻微，但怀孕后发生流产、死胎、畸胎的比
率很高。由此说明，两 条完整的X染色体对女性的卵巢发育起着至关重要的作用，并直接影
响了女性的生育能力。
T urner综合征患者若能早期发现，可采取激素治疗，促进第二性征的发育，提高生活
质量，但一般不 能生育。
超雌综合征，又称 47，XXX 综合征，较正常女性多出一条 X 染色体，发病机制为 减数
分裂过程中性染色体不分离所致。临床表现为：月经周期不规则，月经稀发，乳房、外阴发
育正常，某些病例幼稚子宫，卵巢结构不清。23患者智力低下，易患精神病。70%的病例
第二性征发 育正常，并可生育，30%的病人卵巢功能低下，原发或继发闭经。
1.1.1.2男性不育与性染色体数目异常
男性性染色体异常，常见于克氏综合征，即Kl inefelter综合征，又称先天性睾丸发育
不全综合征，是男性最常见的性染色体数目异常引起的 综合征。这类患者临床表现为身材高
大，体征女性化，胡须及阴毛稀少，小而硬的睾丸，小阴茎，第二性 征缺乏、睾酮低，不育，
智力基本正常或轻到中度智力障碍，多伴有心理及性格障碍。大部分KS患者伴 有无精子症，
少数患者精液中可见精子或仅在睾丸活检组织中发现精子。
克氏综合征有47， XXY；46，XY47，XXY；45，X46，XY47，XXY；46，XX47，XXY；
48，XXXY； 48，XXYY； 49，XXXXY等核型，最为常见的核型为47，XXY，约 占克氏综合征
的80%，嵌和型占15%。克氏综合征是人类男性不育最常见的遗传因素，在一般人群中 的发
病率为1‰～ 2‰，在不育男性中占3.1%。生精功能衰竭可能有三种机制: 1）睾丸内激素
失衡：睾酮浓度降低及雌二醇浓度增高；2）支持胞功能障碍；3）精原干细胞自我更新能力
缺 陷。
克氏综合征的发病机率跟父母的年龄有关，随父母年龄增大而增高。
Y染色体数目异常常为Y多体，其核型有47，XYY; 48，XYYY; 47XYY46，XY 等。最为
常见核型为47，XYY，又称超雄综合征，在新生男婴中发病率为 11000。部分XYY 男性有
生育能力，部分 XYY 男性有轻至重度精子发生障碍而导致不育。一般认为Y 多体的个体表
型是正常的，但身材较高大、多数性情暴躁易发生攻击性行为。
1.1.1.3性逆转综合征
性逆转综合征，即染色体核型与表型相反，外周血染色 体核型46，XY，表现为女性，
主要临床表现有乳房不发育，卵巢为条索状，无子宫，原发性闭经等， 临床诊断为睾丸女性
化综合征，无生育能力；46，XX，表现为男性，主要临床表现有睾丸小，不能产 生精子或只
能产生极少精子，故无生育能力。对男性性反转和女性性反转患者进行SRY基因检测及序列
分析, 揭示SRY 基因是性别分化的重要参与基因, 但不是唯一基因, 某些性反转的发生可
能与SRY 以外的基因异常有。
1.1.2常染色体数目异常
常染色体单体性胚胎常引起死胎。常染色体多体性如：唐氏综合征47，XX或XY，21，
21号染 色体比正常人多一条。21－三体的产生是由于配子在形成减数分裂时，染色体不分
离造成的，而且与母 亲年龄存在相关性。
1.2染色体结构异常
染色体结构异常主要为倒位、易位、三体及随体 异常等，可引起人体相应的结构和功能
改变，导致一系列生理或发育异常，某些改变可影响生育功能，如 男性可发生无精子症、少
弱精子症等，女性可发生原发闭经、原发不孕、反复自然流产等，甚至引起死胎 、畸胎、智
障等。
1.2.1染色体倒位
染色体倒位是指一条染色体内发生2处断 裂，产生的3个片段倒转180°后重新连接形
成一条重排染色体，分为臂间倒位和臂内倒位。臂间倒位 的染色体在减数分裂时形成倒位环，
正常的染色体和倒位的染色体之间发生交叉互换，使配子染色体上某 一片段缺失或者重复，
从而引起染色体异常，导致流产或死胎。如果配偶一方为倒位携带者，可以形成不 同类型的
4种合子，其中1种为正常染色体，1种为倒位染色体的携带者，其余2种为部分重复和部分缺失的异常染色体的携带者，这种异常的重排染色体可有一个着丝粒，属于稳定性畸变。
臂间倒 位以9号染色体最为常见，在人群中的发生率高达1.0%。一般认为9号染色体
臂间倒位若涉及的区带 属于异染色质区，则属正常多态变异，不会对细胞的表型造成影响，
如位于长臂q12的次缢痕区(异染 色质区内)，其遗传效应具稳定性及家族性，不属结构异常。
但近年研究发现，9号染色体断裂点位于9 p12和9q1.3-21.1，且较少位于9q12上，推断9
号染色体臂间倒位更多发生于异染色质 区外，大多数的断裂点位于异染色质区外，应归结于
结构异常。且这种倒位虽然没有遗传物质丢失，但由 于基因的排列顺利发生变化，可能引起
不同物质的位置效应，临床常表现为自然流产、不孕不育或者少、 弱精等临床表现，其中以
不良孕产史为最多。臂间倒位染色体，遗传效应主要决定于重复和缺失片段的长 短及其所含
基因的致死效应。通常其倒位片段越短，则重复和缺失的部分就越长，其配子和合子正常发< br>育的可能越小，临床出现不育、月经延长的比例越高。也有研究表明，9号染色体pter-q12
片段上有松弛素(RLX)基因存在，RLX影响女性卵泡发育的成熟过程，与妊娠有关，调节生
育， 同时也影响男性的精子运动和穿卵能力，发生在q12远端的9号染色体臂间倒位，使
RLX作用减弱而 导致不孕不育。
1.2.2染色体易位
染色体易位是由于两条染色体同时发生断裂，相互交 换断片后重新连接造成的。不孕患
者中常见的为平衡易位和罗伯逊易位。
平衡易位时，其人表 型正常，但在形成生殖细胞减数分裂时，形成18种配子，其中仅
有一种配子是正常的，与正常配子受精 后可发育成正常胎儿；一种配子是平衡的与正常配子
结合，产生平衡易位携带者，其表型正常，其余16 种配子都是不平衡的与正常配子形成合
子，大部分将形成单体或部分单体，三体或部分三体不能存活，所 以造成流产或死胎。不育
男性中，平衡易位的发生率比一般人群要高，一部分易位携带者男性出现无精子 、少弱精子
而不育。常染色体畸变可导致减数分裂受阻，从而影响精子生成的质和量。此外，常染色体< br>上可能存在与睾丸发育及其功能相关的基因，某些常染色体易位时染色体断裂造成这些基因
的缺失 或失活，导致无精子、少精子。
罗伯逊易位者主要出现在一些易于流产的患者身上，罗伯逊易位分为同 源易位及非同源
易位，非同源罗伯逊易位携带者生殖细胞减数分裂时可形成6 种不同的配子，其中1 种为
正常，1种为平衡易位，其余4 种均为不平衡配子。对于同源罗伯逊易位这种类型的携带者，不能简单地根据分离定律作出不可能生育正常后代的结论，因为在减数分裂中每一条同源的
罗伯逊易 位染色体有可能分离成2 条独立的染色体而形成带有23 条正常染色体的配子而
产生正常的后代。
1.3染色体多态性
染色体多态性也称为异态性，是广泛存在于正常人群中不同个体间的各种 染色体微小变
异，如形态结构、带纹宽窄、着色强度等的明显差异，其特征有三: 一是按孟德尔规律遗传;
二是主要涉及着丝粒、端粒、随体、次缢痕及Y染色体长臂远侧段等部位，主 要表现为异染
色质的变异；三是无遗传信息传递，通常不引起临床表型异常。但目前也有越来越多的学者
分析发现这种多态性具有遗传学效应并且和一些疾病有联系，不排除它们具有一定的遗传效
应。 异染色质的异常有可能影响在减数分裂时染色体配对联会，乃至影响配子的形成，进而
导致生育方面的异 常。
1.3.1次缢痕变异
次缢痕主要存在于第1、9 和16 号染色体及Y 染色体的 长臂异染色质区，结构异染色
质区主要由高度重复的DNA序列组成，次缢痕的增长是高度复的DNA 序列增加所致，1号和
16 号染色体异染色质区增加，均出现不孕不育和自然流产的临床症状，研究认 为可能是由
于高度重复的DNA 序列增加，影响了细胞分裂，造成同源染色体配对困难，产生不平衡的
配子，形成非整倍体的子代而发生流产或不平衡的配子不能受精而死亡造成不孕不育。
1.3.2 D、G 组随体变异
人类D组(13、14、15) 和G 组( 21、22 )染色体是近端着丝粒染色体。D、G组随体变
异包括短臂加长、减短、随体增大、重复、缺失等，研究 发现，许多不孕不育患者染色体检
查结果为D、G 组短臂增长。认为是短臂上的核仁含有多拷贝的核糖 体RNA基因，重复的核
糖体RNA的增加，使得染色体的结构和功能发生改变，可能导致染色体不分离 或者重排，形
成了染色体异常的配子或合子，引起早期胚胎的发育异常，最终导致流产、不孕或生育畸形
儿。
1.3.3 Y染色体多态性
人类Y染色体是最小的近端着丝粒染色体，其分为2个区:拟常染色体和Y-特异区。正
常个体 中。常染色质区包括性别决定基因、性腺细胞瘤基因及精子发生基因等；异染色质区
构成Y染色体长臂的 大部份，该区主要成分是Y染色体特有的串联重复序列，这部分DNA
序列的重复复制、缺失、易位或螺 旋化程度的改变均可引起Y染色体长度的变异。Y染色体
的多态性即为Y染色体长臂远端异染色质区的改 变，表现为大Y或小Y。在同一核型中，大
Y是指Y染色体的长度≥18号染色体，小Y指Y染色体的长 度≤21号染色体。
大Y时，Y染色体特有的串联重复序列DYZ1过多的重复可能影响减数分裂时X-Y配对
联会 ，或因位置效应抑制精子生成基因的表达，从而引起少、弱精及生殖异常。小Y可能是
因染色体排列过分 紧密，影响其基因功能的发挥。
AZF是位于Yq11远端的精子发生调控区域，它的缺失导致精子发生异常。AZF 发生的
区域主要分为4 个: AZFa、AZFb、AZFc和AZFd，其中以AZFc 的缺失最多见，约占总数的
60%，AZFb 的缺失次之，AZFa、AZFd 区少见。Y 染色体远端缺失（涉及AZFb 远端和AZFc）
可残留岛状的生精正常区域。Y染色体的近端缺失（ 涉及AZFa和AZFb）表现以唯支持细胞
综合症为主的严重生精障碍。

2.基因突变
基因突变可影响激素的产生、转换机受体信号传递，从而不同程度的影响生殖内 分泌功
能紊乱，导致女性不孕，也可影响精子的生成、成熟等，导致男性不育。
2.1 女性不孕相关基因突变
女性不孕基因突变可发生在下丘脑-垂体-性腺轴的不同水平, 可能影响性别决定、发
育、性腺功能(包括激素合成及生育)。
2.1.1下丘脑水平基因突变与女性不孕
下丘脑分泌并呈脉冲式释放促性腺激素释放激素（GnRH ), 若下丘脑部位的相关基因突
变导致这些功能丧失, 形成促性腺激素缺乏和下丘脑部位相关基因突变与性腺功能低下，最
终不孕。
柯尔曼氏综合征是一种X -连锁隐性遗传疾病, 其特点为促性腺激素缺乏、性腺功能低
下、不孕, 同时伴嗅觉丧失或障碍。
2.1.2垂体水平基因突变与女性不孕
垂体水平基因突变包括:GnRH 受体、促性腺激素基因突变等，可引起低促性腺激素型性
腺功能降低GnRH 受体基因位于4 号染色体长臂( 4q1311), 为常染色体隐性遗传。GnRH 受
体基因突变造成受体与GnRH 结合缺陷、受体表达降低及磷脂酶C 活性降低。GnRH 受体突
变患者的表型介于完全型IHH (无青春期的体征)、不完全型(部分青春期发育缺陷) 和不育
症之间。然而这种类型的不孕症用促性腺激素治疗是很有效的。FSH 受体( follicle- st imu
lating hormone receptor, FSHR)基因突变, 患者均表现为原发闭经、卵巢衰竭。LH受体
基因突变导致受体失活, 则出现男性假两性畸形。
2.1.3卵巢基因突变与女性不孕
卵巢早衰(premature ovarian failure,POF)是指妇女在40 岁以前 发生的低雌激素和
高促性腺激素状态，表现为闭经、不孕、雌激素缺乏及促性腺激素水平升高为特征的一 种疾
病，与生育相关的基因突变是POF的常见原因之一。Atmc2kit基因突变可引起始基卵泡的
凋亡和数量减少。DAZL1基因突变可引起原发性闭经和POF。G769A 突变、FSH 受体基因突
变, 患者均表现为原发闭经、卵巢衰竭。X长、短臂基因突变、人骨形成蛋白15(BMP 15)基
因、FMR1(FRAXA)、抑制素(INH) 基因突变、突变致脆性X染色体综合征(Fragile X syndrome)
等都与卵巢早衰有关。
多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome ，PCOS) 是一种临床表现复杂、以稀发
无排卵、高雄激素和卵 巢多囊样改变为主要特点的内分泌及生殖功能障碍性疾病，占育龄期
妇女的6-8%。目前发现的易感基 因主要包括参与甾体激素生物合成、转运、作用和调节的
相关基因，慢性炎症相关基因，胰岛素抵抗和转 化生长因子β（TGF-β）通路相关基因等，
如FSHR、INSR、IL6、THADA 和DENNDIA等。
2.1.4子宫阴道发育异常与女性不孕
女性内生殖道的正常发育需 要苗勒管的存在和分化。人类苗勒管发育异常包括苗勒管发
育不良和不同程度的苗勒管融合不全(无子宫 、无阴道、双子宫、双角子宫、单角子宫等)。
这些异常会导致不孕、复发性流产等。其中，苗勒管发育 异常与手-足-生殖器综合征( hand-
foot-genital syndrome, HFGS)患者的表型有高度相似性。HFGS综合征与HOXA13基因的点
突变有关, 其特征是不同程度的苗勒管融合不全等，是一种罕见的常染色体显性遗传病。
子宫内膜异位症(endometriosis，Em) 是指具有生长功能的子宫内膜组织出现在子宫 腔
被覆粘膜以外的身体其它部位，生长浸润而引起的以痛经、不孕、盆腔痛、性交痛为主要表
现 的一种临床常见病，在育龄妇女中发病率10%，Em可能是一种多基因遗传病，GabrelaF
M eresman等发现抑制细胞凋亡的基因Bcl-2在内异症患者的在位和异位内膜中的表达明显
高于 非内异症，而促进凋亡的基因Bax则正好相反，可以说异位的内膜细胞通过Bcl-2的高
表达和Ba x的低表达来增强自身抗凋亡的能力，从而得以在宫腔外存活、浸润发展成异位灶。
芳香化酶是CYP1 9的基因产物，可以催化雄烯二酮和睾酮转化为雌酮和雌二醇，研究发现异
位的内膜组织中可以检测到芳 香化酶mRNA的水平极高，而正常的子宫内膜中没有芳香化酶
的表达，提示内异症妇女可能存在某种基 因缺陷。
2.2男性不育相关基因突变
囊性纤维化病(cystic fibrosis disease，CF)可造成男性不育，其致病基因为囊性纤
维化跨膜调节蛋白(CFTR)，定位于 7q31.2，含27个外显子，编码一种与囊性纤维化有关的
cAMP调控的氯离子通道蛋白。CFF R蛋白可能对维持细胞内的微环境、早期胚胎形成以及输
精管的功能等有重要作用。CFTR基因突变可 能与生精和精子成熟有关，可导致输精管缺如
和梗阻性无精子症。
雄激素不敏感综合征致病基 因为雄激素受体基因(AR)，AR基因定位于Xql1-q12，编码
917个氨基酸的AR，由具有 调节功能的N-末端区、DNA结合区和雄激素结合区组成。AR是
精子发生所必需的，所有的雄激素都 必须通过雄激素受体发挥作用。现已发现数百种AR 基
因突变，主要发生在DNA 结合区和雄激素结 合区。AR基因突变引起雄激素不敏感综合征，
临床分为4型：完全性睾丸女性化、不完全性睾丸女性化 、Reifenste in综合征和激素与
受体结合不稳定综合征。
隐睾症是人类男性生殖 系统先天性畸形中最常见疾病之一，也是引起男性不育的原因之
一。胰岛素样激素3(INSL-3)， 是LGR8的内源性配体，G蛋白偶联受体(GREAT)，又称LGR8，
是INSL-3的唯一配体 。在男性睾丸下降过程中，编码INSL-3肽和GREAT LGR8蛋白耦合受
体的两个基因控制索 状引带和腹股沟韧带的分化发育，是睾丸下降所必需的。INSL-3或
GREATLGR8的突变可能 导致隐睾症。目前已在睾丸下降不良患者中发现INSL3基因的5 个
突变位点(P 49S，R 73X，P 93L，R 102C，N 110K)和LGR 8基因的1个突变位点( T222P)。 < br>线粒体为精子的运动提供能量，其基因组的变异与男性不育密切相关。线粒体基因的突
变可导致精 子活力降低及男性不育。
此外，男性不育有关的基因还有黄体生成素受体(LHR)基因、卵泡刺激素 受体(FSHR)基
因、促性腺激素( gonadotropin)基因、促性腺激素释放激素受体(GnRHR)基因等。

综上 所述，遗传因素是导致不孕不育的重要原因，随着染色体和基因检测的发展及人们
优生优育观念的不断增 强，对于不孕不育夫妇、有不明原因的流产史患者进行遗传学方面检
查，对病因学诊断和进一步生育指导 具有重要的意义。