时辰药理学选择最佳服药时间

2020年10月13日发(作者：汤光恢)


依据时辰药理学选择最佳服药时间
时辰药理学( chronopharmacology)又称时间药理学，起源于20 世纪50 年代，为近年来在研
究上取得迅速发展的一门边缘学科，属于药理学的范畴，也是时间生物学(chronobi-ology)< br>的一个分支。现代医学研究证实，很多药物的作用和毒性、不良反应与人体的生物节律(生
物钟) 有着极其密切的关系。同一活性药物的同等剂量可因给药时间不同，作用和疗效也不
一样。而药师运用时 辰药理学知识来制定合理的给药方案，按时辰规律给药可减少盲目性，
准确及时地将药物送达病灶，使给 药时间与人体生理节律同步，使用药更加科学、有效、安
全、经济、具有极为重要的实际价值。
1依据时辰药理学选择最佳服药时间的意义
根据药物特点及人体生物节律，合理运用时辰药理学，选择最佳服药时间，可达到以下效果:
①顺应人体生物节律的变化，充分调动人体积极的免疫和抗病因素; ②增强药物疗效，或提
高药物的生物利用度和峰浓度; ③减少和规避药品不良反应;④降低给药剂量; ⑤促进合理
用药，节约医药资源; ⑥提高用药的依从性。
2 依据时辰药理学选择最佳服药时间的药物
2.1糖皮质激素类药物
在生理状况下，皮质激素分泌呈昼夜节律性，即每日上午 6～8点为分泌最高峰，随后逐渐
下降，午夜 12 点分泌最低。每日上午7～8 点给药，可产生两个有利影响: 给予外源性皮
质激素时，正值生理分泌高峰，对肾上腺皮质功能影响较 小;外源性激素药峰时间与内分泌
高峰时间重叠，产生药效协同作用，可以减轻对丘脑－脑垂体－肾上腺 皮质系统的反馈抑制，
不良反应小。
2.2口服营养药
人参、鹿茸制剂、蜂乳以及 其他一些对胃肠刺激小的滋补药宜空腹服用，达到小肠部位时不
受食物影响，吸收快，疗效显著。
2.3抗组胺药
早晨7 点时人体免疫系统功能最强，对病毒或易致过敏药物的侵袭的抵抗力最强; 抗组胺药
对免疫系统的抑制作用与此对应，凌晨时作用减弱。以赛庚啶为例，如 19 点用药，其对变
态反应的抑制作用仅持续 6～8 h，但 7 点给药则可持续 15～17 h，因此赛庚啶合理的用药
方法应该是早晨服药，并可在间隔较长时间后，到临睡前再服用第 2 次药 。马来酸氯苯那
敏、盐酸苯海拉明、特非那定、氯雷他定等其他抗组胺药也以早上服用疗效最佳。但需要 注
意抗组胺药的嗜睡副作用，驾驶员、高空作业人员还是在睡前服用为宜。
2.4抗贫血药
铁剂的吸收有明显的昼夜节律，在其他条件相同的情况下，于19 点服用比 7 点服用吸收
率可增加 1.2 倍，有效浓度维持时间延长 3 倍。而铁盐对胃肠道有刺激，且必须在胃酸作
用下才易吸收，因此晚饭后 30 min 给药最佳。
2.5抗消化性溃疡药
人体胃酸分泌也呈一定的规律，从中午开始缓慢上升，至 20点急剧升高，22 点达到高峰。
这是因为夜间睡眠时迷走神经兴奋，胃酸的分泌昼少夜多，夜间对 形成胃溃疡的影响远大于
白天。故H2受体拮抗剂如西米替丁、法莫替丁、雷尼替丁等最佳给药时间是睡 前; 中和胃
酸药如氢氧化铝、碳酸氢钠等在胃酸分泌的高峰期即饭后 1～2 h 给予，可有效中和胃酸，
延缓胃排空，具有更多的缓冲作用，而睡前服用可中和夜间胃酸分泌高峰。
2.6抗精神疾病药
二甲氯氮卓7 点给药，血药浓度 1 h 达到峰值，半衰期 3 h 。若19 点用药，血药浓度 4 h
达峰值，半衰期 30 min。故最佳服药时间在 7 点。碳酸锂采用 12 点口服全日剂量的 1 3，
20 点再服下余下的 2 3，既可提高 疗效又可降低毒性。抑郁症表现为暮轻晨重，故帕罗西
汀、氟罗西汀等应在早晨服药疗效最好。
2.7抗高血压药
健康人及多数高血压患者的24小时血压均呈现“昼高夜低”的规律性变化 ，具有“双峰一
谷”的昼夜节律，即在早晨（6-10点）和下午（4-8 点）各出现1 次高峰，而 夜间睡眠时
血压下降10%-20%，凌晨2-3点血压水平达到低谷，称为杓型高血压。为有效控制杓 型高血
压，应掌握服药时间。每日只需服1次的长效降压药最好在早上7点左右服药；每日需服2
次的中效降压药，宜在早上7点与下午4点各服一次。一般杓型高血压者应用降压药不宜在
睡前或夜间 服用，以避免血压( 舒张压) 于夜间的睡眠中过低导致组织灌注不全而诱发缺血
性脑卒中，尤其是老 年人。但近年来随着动态血压监测的发展和广泛应用，发现少部分高血
压患者夜间血压下降幅度与白天相 比不足10%或大于20%，甚至还有的病人夜间血压无任何
下降或者超过白天的血压，这些现象称为非 杓型高血压。对非杓型高血压者，为减少其靶器
官损害及心脑血管事件的危险性，却应于晚间睡前服药。
2.8他汀类调脂药
辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀等通过抑制羟甲戊二酰辅酶A( HMG- CoA) 还原酶而阻碍
肝内胆固醇合成，同时还增强肝细胞膜低密度脂蛋白受体的表达，从 而降低血清胆固醇及低
密度脂蛋白胆固醇水平，起到调血脂作用。由于胆固醇主要在夜间合成，合成高峰 在凌晨2～
3 时，因此，用胆固醇合成酶抑制剂在晚餐或睡前服用疗效更好。
2.9抗心绞痛药
心绞痛发作的昼夜节律在 6～12 点，此时冠状动脉血流明显减少，心 肌缺血、血小板聚集
增加，为心肌供血不足的高峰，此时也最易发生心绞痛，故上午用药比下午用药更有 效。
2.10强心苷类药
心力衰竭患者对洋地黄、地高辛、西地兰等强心苷类药物的敏感性在 4 点最高，其疗效比
其他时间高出约 40 倍。此时用药可减少剂量，但同样能起到应有的作用。地高辛在 8～10
点服用，血药浓度低，但生物利用度和效应最大，但在下午 14～16 点给药，则血药浓度高
而生物利用度低。
2.11抗菌药物浓度与时间的关系
①浓 度依赖型抗菌药:抗菌活性与浓度密切相关，浓度越高抗菌活性越强，而与时间关系不
密切。因此，采用 减少给药次数，集中剂量来提高疗效和减轻不良反应，浓度依赖性药物有
氨基糖苷类、氟喹诺酮类、泰利 霉素、两性霉素 B、甲硝唑等。通常浓度依赖性抗菌药宜每
日 1次给药 ,如氨基糖苷类一般只需每日给药 1次 ,因一次性较大剂量给药可造成较高的
Cmax(最大血药浓度) ,从而获得使 Cmax与 MIC（最小抑菌浓度）的比值达到最大的机会 ,
产生最佳的杀菌作用和临床疗效。②时间依赖性且半 衰期较短的抗菌药：抗菌活性与细菌接
触药物的时间密切相关，而与峰浓度关系较小。所以此类药使用时 只要使血药浓度大于最小
抑菌浓度（MIC），并争取延长高于MIC的时间，宜采用持续静注的给药或 多次给药的方案，
在提高临床疗效的同时 ,也可预防细菌耐药性的产生。包括青霉素类、短效的头孢菌 素、氨
曲南、短效大环内酯类、林可霉素、氟胞嘧啶。③时间依赖性且抗菌活性持续时间较长者（如抗菌药后效应，PAE），此类药有较长的抗生素后效应或半衰期，所以此类药使用时只要使血
药浓 度大于最小抑菌浓度，可适当延长给药间隔。包括链阳霉素、四环素类、糖肽类、碳青
霉烯类、氟康唑、 利奈唑胺、阿奇霉素。
2.12平喘药
哮喘发作也有昼夜节律，一般常发生于零点前后，此 时血液中肾上腺素水平和环磷酸腺苷
环磷酸鸟苷比值偏低，乙酰胆碱和组胺水平增高，因此气道阻力增大 ，可诱发哮喘。而在同
一时间，内源性皮质激素分泌亦处于低谷。故沙丁胺醇等β2受体激动剂以临睡前 服用效果
为佳，临睡前若服用足量的特布他林可有效控制哮喘发作。另外，氨茶碱的治疗量与中毒量很接近，早晨7点服用效果最好，毒性最低.
2.13降糖药
糖尿病患者的血糖、尿糖都有一定的昼夜节律，在 4点时对胰岛素最敏感，此时给予低剂
量胰 岛素可获得满意效果，但实际上几乎没有人凌晨用药。由于患者致糖因子的昼夜节律在
清晨有一峰值，引 起血糖及尿糖也有一峰值(即黎明现象),机体对胰岛素的敏感性增强程度更
大，因此，清晨用药剂量应 增加而不是减少。糖尿病患者进餐后血糖达峰值，为控制餐后高
血糖，需在餐前 30 min 服用的降糖药有格列齐特、格列吡嗪等。每天服用 1 次的降糖药
如格列美脲、罗格列酮等，则宜在早餐前 30 min 服用。非磺酰脲类促胰岛素分泌药如瑞格
列奈，口服后 30～60 min 达血药峰值，使进餐开始 15 min 内胰岛素分泌明显增加，应在
主餐前（餐前）服用。α－糖苷酶抑制剂如阿卡波糖可抑制 双糖转化为单糖，从而减慢葡萄
糖的生成速度并延缓葡萄糖的吸收，需与第一口主食一起咀嚼服用。
2.14利尿药
氢氯噻嗪宜在7点服用，不良反应最少; 呋噻米于 10 点服用，作用最强。
2.15抗肿瘤药
肿瘤细胞生长繁殖与正常细胞具有不同的生物节律， 一般肿瘤细胞在上午生长最旺盛，而正
常细胞在下午生长最快。因此，在正常细胞不作快速分裂时进行化 疗，可使正常细胞受损率
最低，而肿瘤细胞杀伤率最高。长春新碱是儿童中常见的肾母细胞瘤的一线化疗 药物，6 点
用药时半衰期及血药浓度均显著高于其他时段，而凌晨用药最低; 急性淋巴细胞白血病化疗
使用的阿糖胞苷，其毒性有明显的昼夜节律性，8 点和 11 点机体敏感性最低，毒性最小，
此时可使用最大剂量，而 20～23 点机体敏感性最大，毒性也最大，宜用最小剂量; 阿霉素
6 点给予毒性最小，肿瘤抑制率、完全缓解率和治愈率均比当日内其他时间给药效果好; 卡
铂在 8～16 点给药安全性最高，副作用也最低;而在非霍奇金淋巴肿瘤的治疗中，甲氨蝶呤
夜间使用效果 最好，不良反应也最少，这是利用了正常骨髓细胞在白天活动夜间休息而淋巴
肿瘤细胞则夜间增殖白天休 息的生理规律。鉴于肿瘤细胞的增殖还具有周期性，其中又有 M
期、 G1 期、 S 期及 G2 期之分，各期对肿瘤药的敏感性存在明显的差异，可将两种抗肿
瘤药按先后顺序给予，一种药物杀伤增殖 周期的肿瘤细胞，当处于延期的细胞群大量进入增
殖周期，第 2 种药能更多地杀死它。如先用长春新碱，6～24 h 后再用环磷酰胺，疗效明
显增强。因拮抗作用， 甲氨蝶呤与氟尿嘧啶不宜同时应用，应先用甲氨蝶呤，1～6 h 后给
予氟尿嘧啶，药效显著增强.
2.16其他
美国药学专家在用噻吗洛尔治疗青光眼的观察中，发现下午14 点时眼部的吸收量最高，约
有 5%被吸收进眼内，其余部分通过鼻和咽喉等部位的小血管进入全身血液 循环故在控制眼
压时，宜采取每日 14 点滴眼 1 次的治疗 .至于钙剂，由于人体的血钙水平在 后半夜和清
晨最低，为保证口服钙剂能够很好地被吸收和利用，以清晨和临睡前各服 1 次最佳，若采
用每日 1 次疗法，则晚上临睡前服用最好.
3总之，时辰药理的效果是依据 生命活动的节律选择最佳用药方案及给药时间。根据时辰药
理学，针对患者病情选择好最佳的给药时间， 减少用药的盲目性、增加药物的敏感性，使药
物发挥最大的效能，相应发生最小的药品不良反应，使临床 用药更加科学、有效、安全、经
济、合理。