营养不良性疾病

2021年3月3日发(作者：雪人参)


手、足部厚壁水疱容易与哪些症状混淆？

1.
新生儿脓疱疮

极易传染，可呈流行性。



水疱易破裂，
内容迅速变为脓性，
可查见葡萄球菌或链球菌，
炎症显著，易于治愈。



2.
皮肤卟啉病

水疱多见 于于背、面部、耳等曝光部位，对光敏感。可见多毛，常
伴发肝损害。尿及粪中尿卟啉及粪卟啉增高。< br>


3.
儿童线状
IgA
大疱性皮病
< br>发病不限于摩擦部位，无遗传史，愈后不留萎缩性瘢
痕。直接免疫荧光检查可见
IgA< br>沿基底膜带呈线状沉积。



4.
新生儿天疱疮

往往泛发全身，疱壁松弛，用抗生素可迅速控制。



5.
大疱性丘疹性荨麻疹

常伴有明显的瘙痒，且有水肿性丘疹存在。



6.
获得性大疱性表皮松解症

可由药物、感染、卟啉病，淀粉样变等引起，常伴有
相关疾病的其他表现。



此外，在青春期，足部的水疱应与足癣、卟啉病等相鉴别。





1.
单纯型大疱性表皮松解症
(EBS)
是以表皮内 水疱为特征，
主要由角蛋白突变所引
起的一组遗传性皮肤病，
侵袭
1/4万人群。
根据临床的严重性进一步分成不同亚型。
单纯型
大疱性表皮松解症家族的 外显率高，且它最严重的亚型，疾病在出生时就表现明显。

至少有
11
种亚 型的单纯型大疱性表皮松解症，其中
7
种为常染色体显性遗传。
3
种最
常见亚型均为常染色体显性遗传，包括泛发性大疱性表皮松解症
(Koebnet)
、局限性 大疱性
表皮松解症
(Weber Cockayne)
和疱疹样大疱性表皮松解症
(Dowling Meata
，表< br>2)
。随着年
龄增长起疱可显著减少，有时可几个月不起疱，可能是随着患者年龄长大， 表皮充分伸展，
其所受的机械性张力自然减小。

(1)
泛发性大疱性表皮松 解症：始于新生儿至婴儿早期，多见于手、足和四肢。也可见
掌跖过度角化和脱屑。多不累及甲、齿和口 腔黏膜。






(2)
局限性大疱 性表皮松解症：始于儿童时期或更晚，是最常见的一型。也可以到成人
时才出现，
表现为在高强 度运动后出现手、足部厚壁水疱。常见手足多汗。
足部的水疱常继
发感染。

(3)
疱疹样大疱性表皮松解症：出生时即可见，是最严重的一型，水疱泛发全身，可累
及口腔 黏膜。
婴儿期可出现明显的炎症伴粟粒疹，
在儿童早期水疱多不结痂。
躯干部和四肢< br>近端可白发成群或“疱疹样”水疱，
因为水疱裂隙位于表皮内，
愈后不留瘢痕。
指
(
趾
)
甲可
能脱失，但通常可再生。

与前两型 不同，遇热后水疱不会加重。到
6
、
7
岁时可出现掌跖角化过度。尽管一些患
者水疱非常严重，但很少危及生命。因为局限性皮肤屏障功能丧失，易于继发感染。

伴肌营养不良的单纯型大疱性表皮松解症是惟一非角蛋白突变的单纯型大疱性表皮松
解症，与
K oeber
型类似，但成人期出现肌营养不良表现。

2.
营养不良型大疱性表皮松解症

在水疱形成后愈合常伴有瘢痕和粟粒疹形 成。因锚丝
Ⅶ型胶原突变而致表皮下水疱。主要包括
4
种亚型，即
Cocka yne Touraine
显性遗传型、
Pasini
白色丘疹样显性遗传型、局限型 隐性遗传型和泛发性隐性遗传型。此外，还有一些
罕见亚型。如
Bart
综合征，新生 儿暂时性大疱性表皮松解症等。

(1)
显性遗传型：
Cockayne < br>Touraine
。病中，水疱多见下肢端，有甲营养不良，始于婴
儿或儿童早期。愈合后因增生而形成瘢痕和粟粒疹。口腔损害不常见，
牙齿多正常。
Pasini
型多始于出生时，水疱密集伴萎缩性瘢痕和粟粒疹。在无明显外伤的情况下。肤色、瘢痕样
丘疹自发出现 于躯下，称为白色丘疹样损害
(albopapuloid
lesions)
。后期 水疱主要局限于
四肢，偶发全身。常见甲营养不良或甲缺失。黏膜表面和牙齿轻度累及。
(2)
隐性遗传型：临床表现多样。不严重的局限损害称为
mitis(
轻
)
型，见于出生时，
常累及肢端，
伴关节表面萎缩性瘢痕和甲营养不良，
但 黏膜很少累及。
表现较轻的局限性损




害与局限性显 性遗传型不易区别。
严重型损害具致残性，
称为
Hallopeau- Siemens(HS-RDEB)
型。
出生时现广泛的水疱，
婴儿期继续扩展导致明 显的瘢痕形成。
获得性并指常导致手足部
出现“拳击手套”样畸形。
瘢痕从近端发展，
进而累及整个肢体，
形成弯曲挛缩。
可累及甲、
齿和头皮。
多数黏膜 表面持续累及，
伴复发性水疱和糜烂，导致食管狭窄和蹼化、
尿道和肛
门狭窄、
包茎和角膜瘢痕。
常合并营养不良、
生长迟缓和慢性混合性贫血
HS-RDEB最严重的
合并症是在慢性糜烂区域发展为鳞状细胞癌。高于
50%
的
HS -RDEB
患者在
30
岁左右时发展
为此癌，许多死于癌转移。
< br>(3)Bart
综合征：为
DDEB
的临床亚型，呈常染色体显性遗传，是由< br>Bart
等首先报道，
以先天性局限性皮肤缺损、机械性水疱和甲畸形为特征的疾病，预 后较好。

(4)
新牛儿暂时性大疱性表皮松解症：
1985
年，< br>Hashimoto
等报道一新生儿在每次的轻
微损伤后，
皮肤上出现水疱、< br>基底膜下发生分离、
胶原和锚丝变性。
至
4
个月大时很快痊愈。
甲无任何损伤，
皮损愈后无瘢痕形成。
一般认为本病有以下特点：
①出生时或摩擦诱 发水疱、
大疱性皮疹。
②出上几个月后可自行恢复。
③无营养不良性瘢痕。
④ 表皮下疱始于真皮乳头
层。⑤电镜观察到胶原溶解和破坏的锚丝。⑥粗内质网内有角质形成细胞的星状体 。

3.
交界型大疱性表皮松解症
(JEB)
至少存在
6
种临床、
亚型，
最常见的有
3
型，
Herlitz
型、
mitis
型和泛发性良性营养不良型
(GABEB)
。
(1)Herlitz
型：又称为致死型和
gravis
型，常不能存活过婴儿期 ，
40%
多在出生后
l
年内夭折。
是所有大疱性表皮松解症中最严重 的一型。
出生时可见到泛发性水疱，
伴严重的
口周肉芽组织。
甲常在早期脱失 ，再生时表现为甲营养不良。
齿因釉质缺失而营养不良，多
数黏膜表面有慢性侵蚀。
头 皮损害常可见到慢性不愈合的侵蚀伴增殖性肉芽组织。
系统损害
包括整个上皮水疱，
伴 呼吸、
胃肠道和生殖泌尿系统累及。
常合并有气管水疱、
狭窄或阻塞，
声音嘶 哑是早期婴儿恶化的征兆。
显著的生长迟缓和顽固性混合性贫血使治疗更加困难。
患
儿 常死于败血症、
多器官衰竭和营养不良。
少见的临床表现包括幽门和十二指肠闭锁，
因 整
合素基因突变而皮肤黏膜脆性极高。幽门闭锁多合并有泌尿系统异常如肾盂积水和肾炎。
< br>(2)Mitis(
轻
)
型：
又称为非致死型，
一些患儿在出 生时表现为中等度的交界性损害，
或
虽为严重性损害但可存活过婴儿期，
并随年龄增长 而缓解。
声音嘶哑多较轻或无。
头皮与甲
损害较明显，
口周不愈合的损害多见 于
4
～
10
岁的患儿。
罕见表现包括四肢或皱褶部位出现
交 界性水疱。

(3)GABEB
：
为非致死型的亚型，
出生时出现全 身皮肤累及。
主要在四肢出现大小不一的
水疱，躯干、头皮和面部也可累及。可持续至成人，伴 有四肢、躯干和头皮部的浆液性或血
性水疱和慢性损害。
在温度升高时水疱增多增大。
水疱萎缩性愈合是本型的特有表现。
甲可
出现严重的营养不良。
常见有或无瘢痕性脱发 。
可有轻度口腔黏膜累及及因釉质缺失而致齿
营养不良。水疱随年龄增长而改善，但牙齿异常和 萎缩瘢痕损害可持续至成人。生长正常，
贫血罕见。





1.
为了正确诊断单纯型大疱性表皮松解症，
需做皮肤活检。
皮肤 活检的超微结构分析可
以明确皮肤中裂隙的位置，因此将单纯型大疱性表皮松解症同其他类型的
EB
区别开来。它
也可进一步区别其他水疱性皮肤病，
例如表皮松解性角化过度
(EH)
，
它在病理上与单纯型大
疱性表皮松解症相似，
但侵犯表皮基底细 胞上层而不是基底细胞层。
在少数病例中，
此方法
也被用做产前诊断。
现在对 单纯型大疱性表皮松解症遗传学基础的理解使产前遗传学咨询成
为可能，它可在孕早期进行，对胎儿的危 险比皮肤活检小。

2.
突变分析在大疱性表皮松解症产前诊断中的应用
< br>就遗传咨询、依据
DNA
的产前诊断
和基因治疗而言，
准确了解不同亚 型营养不良型大疱表皮松解症的致病突变基因可用来解释
一些问题。

(1)
与患者关系较直接的是
DNA
的产前诊断，
其最早可在妊娠
10
周时 通过绒毛膜取样检
查，或者在
12
～
15
周时经腹壁羊膜穿刺术检查 。对严重的营养不良型大疱性表皮松解症，
可通过直接突变分析或遗传连锁分析进行产前
DNA
诊断。
目前还没有发现证明基因杂合性的
其他方法。
以上办法已被用于有发生 严重的致残性
RDEB
的
30
多家庭的
DNA
产前诊断。< br>这些
遗传学知识也会为发展通过分裂球分析进行植入前诊断提供基础，
这个技术进步可避 免发现
患病胎儿时必须终止妊娠。

(2)
诊断和遗传咨询：营养不良型大疱 性表皮松解症可以常染色体显性和常染色体隐性
遗传的方式遗传。
对有严重的致残性瘢痕的典型 的
HS-RDEB
患者的诊断，
即使临床上其父母
未发病，通常也不难诊断。 同样，垂直遗传起疱趋向和相对轻的瘢痕表现型，在几代人中有
多位家庭成员受累，此时诊断显性遗传营 养不良型大疱性表皮松解症无疑。

临床上，
在父母正常而患者表现较轻的诊断和确定 遗传类型时比较困难。
超微结构观察
发现这些患者的皮肤虽有锚原纤维，但量少。常诊断为显性 营养不良型大疱性表皮松解症。
认为其乃一新的显性突变或亲代种系嵌合。
就对患者个体的基冈 咨询而言，
这个诊断显然有
重要意义。若他们的疾病真是一新显性突变，那么其后代的发病率是
1/2
。相反，隐性遗传
性疾病其后代受累的危险大约和普通人群一样低，但除外近亲 婚配。

对表现较轻，
超微结构检测到铺原纤维，
Ⅶ型胶原免疫荧光染色阳性 的几例患者基因突
变和表现型的仔细鉴定提示其中许多是复合杂合子或隐性遗传的纯合性错义突变。例如，
第
1
个证叫轻型营养不良型大疱性表皮松解症是Ⅶ型胶原异常的事实揭示了 纯合性错义突变，
即在分子的羧基末端赖氨酸代替蛋氨酸
(M2798K)
。同样，其 他病例，
1
个等位基因的错义突
变，包括在胶原分子结构域的
H-
氨 酸替代和另外一等位基因提前终止密码的突变，可引起
轻型
RDEB
。最后，对
100
多家庭的调查发现显著的
COL7Al
突变，只有几例显示
de < br>noco
显
性突变，而且至少有一个是来自其母系。
基于上述考虑，
在 遗传咨询时，将每一“新”病例
考虑为隐性遗传较恰当，
除非通过分子遗传分析证明是显性突变 。
依致病突变基因对营养不
良型大疱性表皮松解症重新分类显然利于估计患病个体的子代受累的 可能性大小。

(3)
准确理解引起交界型大疱性表皮松解症的突变在遗传病咨询、< br>DNA
为基础的产前诊
断和基因治疗方面有意义。
产前诊断最早可在妊娠
10
周时通过绒毛膜取样检查，
或者在
12
～
15
周时经 腹壁羊膜穿刺术检查。
因为引起交界型大疱性表皮松解症基因杂合性的组合很多，