抗糖尿病药物合成进展

2021年3月3日发(作者：北京抑郁症医院)
抗糖尿病药物合成进展


摘要
：
糖尿病是一种病因复杂的 慢性疾病，
严重威胁着人体健康，
其患病率呈逐年上升趋势，
治疗糖尿病已成为全球性 的重大公共卫生问题。
研究者不断开发研制新型、
有效、
安全的治
疗药物，< br>现研究的抗糖尿病化合物主要分为化学合成类药物包括胰岛素增敏剂、
胰岛素促分
泌素、
肠促胰岛素、
钠
-
葡萄糖共转运蛋白
2
抑制剂、α
-
葡萄糖苷酶抑制剂、
胰岛淀粉样多
肽类似物，
以及一些对天然活性物质改性 的药物。
本文就目前开发的抗糖尿病化合物进行了
分类，简单阐述了其作用机制与合成方法，并 提出今后抗糖尿病药物研究发展趋势。

关键词
：糖尿病；降糖药；合成；机理

Synthesis and Advances in Anti-diabetes Drugs
Abstract:
As
a
chronic
disease,
diabetes
threatens
human
health
seriously.
The
prevalence
of
diabetes is increasing annually, and the treatment of diabetes has become a major global public
health
chers
develop
new,
effective
and
safe
therapeutic
drugs
constantly,
the
synthetic antidiabetic drugs includes insulin sensitizers, insulin secretagogues, incretins,sodium -
glucose
co-transporter
2
inhibitors,
á
-glucosidase
inhibitors,
amylin
analogs
and
some
of
the
natural
active
substances
modified
drugs.
In
this
paper,
the
current
study
of
anti-diabetic
compounds were classified,

and briefly described its mechanism of action and synthesis methods,

put forward the development trend of the future anti-diabetic drug research .
Keywords:
diabetes; hypoglycemic drugs; syntheses
；
mechanism
1.
引言

糖 尿病是一种内分泌代谢性型疾病，
由体内胰岛素绝对或相对不足所致。
近年来，
糖尿< br>病的患病率逐年增加，
2015
年全球患糖尿病的人口约为
4.15
亿 ，
预计
2040
年将会增至
6.42
亿
[1]
。如 果不能积极有效地对糖尿病进行治疗，
极易引发诸多威胁糖尿病病人的生命安全的
并发症，因此，
研制出安全、
高效抗糖尿病药物来维持正常人体血糖水平对于预防糖尿病及
其并发症意义重大。

1.1
糖尿病分类

临床上将糖尿病划分为两 类，一类是
I
型糖尿病，另一类Ⅱ型糖尿病。前者为胰岛素依
赖型，
是胰岛< br>β
细胞受到破坏，
血浆胰岛素水平低于正常值从而导致高血糖的疾病类型。
这< br>类糖尿病约占所有糖尿病患者
10%
，其治疗只能依赖于外源性胰岛素，抗病药物研究方 向
是研发给药方便、安全有效的胰岛素制剂及替代品
[2]
；后者为非胰岛素依赖型， 是由于胰岛
素分泌相对缺乏及胰岛素作用环节不健全所致血糖升高的疾病类型
[3]
。
这类疾病的特征是胰
岛
β
细胞功能恶化，肝脏、骨骼肌、脂肪组织对胰岛素的 敏感性逐渐降低。目前，大部分糖
尿病患者为Ⅱ型糖尿病，占全世界总糖尿病病例的
90
％以上
[4]
。对于
II
型糖尿病，治疗关
键在于开发促使胰岛
β
细胞分泌更多胰岛素，改善机体对胰岛素敏感性的化学药物。

1.2
糖尿病发病机理

I
型糖尿病的病因相对简单，是由于胰岛< br>β
细胞受到破坏，不能合成和分泌足够胰岛素
引起。致病原因可能有下列因素：遗传因素 ，自身免疫，胰岛素拮抗激素，病毒感染等
[5]
。

与Ⅰ型糖尿病不同，< br>Ⅱ型糖尿病的发病机制更为复杂，
具体病因可主要归纳成以下两个
方面：
（1
）
胰岛素抵抗：胰岛素抵抗指是指胰岛素针对其靶组织的效应降低，
同时促进骨 骼
肌、
脂肪组织摄取葡萄糖并加以利用或储存的效力减弱，
以及胰岛素抑制肝葡萄糖输 出的作
用减退。
为克服胰岛素抵抗，
胰岛
β
细胞会代偿性分泌更多胰 岛素以维持糖代谢，
当
β
细胞
的胰岛素分泌功能受到损害，
血糖水平 持续高于正常范围，
就会引起Ⅱ型糖尿病
[6]
。
(2)
胰岛
素分泌缺陷：胰岛素分泌是双相的。
第一时相胰岛素分泌，又称第一高峰，
是指人体接受葡< br>萄糖注射后前
10 min
的胰岛素分泌，
在肝脏发挥作用，
促进内源 性葡萄糖生成的抑制作用。
第一相胰岛素分泌减弱，
血浆葡萄糖水平将不断增加，
导致 胰岛素持续释放，
血糖恢复至极
限水平，为第二峰
[7]
。患糖尿病前的状态 之一就是第一时相胰岛素分泌减弱，Ⅱ型糖尿病患
者几乎没有第一时相胰岛素分泌
[8]
。






















糖尿病不能根治，
患者只能终生依赖药物。
随着对糖 尿病基础理论研究的深入，
目前对
于治疗糖尿病的常规药物以及天然活性物质改性药物的合成生 产已有报道。
本文就已见报道
的抗糖尿病药物作用机理及其合成综述如下。

2.
抗糖尿病化学合成药物

2.1
胰岛素增敏剂

2.1.1
双胍类

双胍类药物最早出现在中世纪欧洲，
人们发现山 羊豆可用于治疗糖尿病，
随后分离纯化
出山羊豆中的活性物质胍。
在此基础上，
一系列双胍化合物被合成出来。
双胍类药物包括苯
乙双胍、二甲双胍和丁福明等，可作为口服 抗高血糖剂用于治疗Ⅱ型糖尿病。

2.1.1.1
二甲双胍

二甲双胍，别名甲福明，适用于节制饮食和从事运动不能控制血糖的
II
型糖尿病。 二
甲双胍因其降糖和降糖基化血红蛋白能力较强而作为Ⅱ型糖尿病的一线用药，它既能单独，
又 能与其他抗高血糖药物联合使用。
此外，
二甲双胍还可以作为抗肿瘤剂和心脏保护剂，
适
用性很广。
其作用机制可能如下：
（
1
）
二甲双胍能增强 肝细胞胰岛素受体的酪氨酸激酶活力，
增加脂肪细胞胰岛素受体与胰岛素的结合力。
（
2
）
二甲双胍可以抑制糖异生，
促进消化道对
糖的利用。
（
3
）二甲双胍能改善胰岛素抵抗，促进葡萄糖转运蛋白
-4
的表达以及胰岛素的
信号传递，提高胰岛素敏感性
[10]
。

工业上以氰胺与盐酸二甲胺为原料，在
145~150
℃条件下反应
2 h
，经冷却、抽滤后得
到二甲双胍粗制品，
最后用不同比率乙醇进行重结晶，
获 得白色晶体即为盐酸二甲双胍，
产
品总收率为
93.1%
[11]
。

2.1.1.2
苯乙双胍





苯乙双胍又叫降糖灵，可用于治疗
II
型糖尿病及部分
I
型糖尿病 。苯乙双胍能促进肌
肉细胞摄取葡萄糖并对其进行糖酵解，
并能抑制糖异生。
它与胰岛 素联合使用时能减少胰岛
素的用量，起到很好的降血糖作用。

苯乙双胍盐酸盐为苯乙 双胍药用形式，有两种合成方法：
1
）利用无水乙醇和金属钠与
苯乙睛反应得到
β
-
苯乙胺，以
β
-
苯乙胺盐酸盐与双腈胺进行缩合，通过乙醇重 结晶后，获
得苯乙双胍盐酸盐成品
[12]
。
2
）

将苯甲醛和酸酐缩合后在碱液中常压氢化后，再经酸化即
得
β
-
苯丙酸，< br>β
-
苯丙酸与尿素反应生成
β
-
苯丙酰胺，
然后与次 溴酸钠进行霍夫曼反应获得
β
-
苯乙胺。
β
-
苯乙胺盐酸盐 与双腈胺缩合即可得到苯乙双胍盐酸盐
[13]
。

2.1.2
噻唑烷二酮类（
TZDs
）药物

噻唑烷二酮类是一种抗
II
型糖尿病的药物，对改善胰岛素抵抗，纠正糖代谢和脂肪 代
谢异常十分有效。它还具有治疗其它代谢综合症的能力，
可以调节脂质代谢、降血压、
抗动
脉粥样硬化、抑制炎症反应等。噻唑烷二酮类的主要代表药物为吡格列酮和罗格列酮。

2.1.2.1
吡格列酮

吡格列酮又叫安可妥，
可改善外周组织及 肝脏的胰岛素抵抗，
减少肝糖的输出。
其合成
工艺如下：

在
KOH
存在的条件，
先将
5-
乙基
-2-
羟乙基吡啶与对 氟苯甲醛反应，
可得
4-
｛
2-(5-
乙基
-2-
吡啶基
)
乙氧基｝
苯甲醛，
再与
2,4-
噻唑烷二酮进行缩 合，
以
Ni-Cu-Fe
为催化剂加氢还原
经盐酸酸化即得盐酸吡格列酮
[14]
。

2.1.2.2
罗格列酮

罗格列酮是一种新型的噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂 ，
其药物形式为马来酸罗格列酮，
适
用于
II
型糖尿病。马来酸罗 格列酮与过氧化物酶体增殖物激活受体特异性结合，减少生成
游离脂肪酸，提高机体胰岛素的敏感性[15]
。其合成工艺如下：

将
2-
氯吡啶与
2-(
甲氨基
)
乙醇反应得
2-(
甲基
-2-
吡啶氨基< br>)
乙醇，
再以氢化钠为催化剂与
4-
氟苯甲醛缩合分离得到
4 -[ 2-(
甲基
-2-
吡啶氨基
)
乙氧基
]
苯甲醛，最后在镁和甲醇作用下，
与
2 , 4-
噻唑烷二酮缩合制得罗格列 酮，产率为
17.7%
[
16]
。

2.2
胰岛素分泌促进剂





胰岛 素分泌促进剂是通过促进胰岛
β
细胞释放胰岛素，
从而增加
β
细胞对 血糖刺激的敏
感性来治疗糖尿病。胰岛素分泌促进剂可分为磺胺类降糖药和非磺胺类降糖药。

2.2.1
磺胺类降糖药物

磺胺类降糖药是在研究磺胺类抗菌药构效关系的 过程中发现的，
目前已在临床上应用近
40
年。它既是有效治疗Ⅱ型糖尿病的重要药物 ，也能在Ⅰ型糖尿病的治疗起作用。磺胺类
药物因结构式中都含有
R1-SONHCONH-R 2
基本结构而得名
[17]
。第一代磺酰脲类药物如甲
苯磺丁脲，
其侧链为苯和脂肪链，
第二代磺酰脲类药物的侧链多为酰胺基团和环己烷衍生物，
如格列苯脲、 格列美脲等
[18]
。

2.2.1.1
甲苯磺丁脲
甲苯磺丁脲一般用于治疗Ⅱ型糖尿病，
它是通过刺激胰岛分泌胰岛素，
从而起到降血糖的作用。金永君等用甲基苯磺酰胺与氯甲酸乙酯进行
N-
甲酰化反应，生成对甲苯磺酰胺甲
酸乙酯，然后与正丁胺发生胺解反应制得甲苯磺丁脲。该方法原料来源广泛、操作简便、收
率高
[19]
。其合成工艺见
图
1
。

O
S< br>O
NH
2
Cl
K
2
CO
3
O
O
O
NH
S
O
NH
O
O
O
NH
2
S
NH
O

[19]
图
1
甲苯 磺丁脲的合成路线
2.2.1.1
格列美脲






格力美脲别名格列美吡拉、
贺普丁，
适用于Ⅱ型糖尿病的治疗。
格列美脲是目前临床评
价较好的磺酰脲类降糖药，其优点主要表现在疗效好、作用时间久、用药 量少、副作用小等
方面。

格列美脲的合成相对容易。首先从乙酰乙酸乙酯出发，制备 关键中间体
3-
乙基
-4-
甲基
-3-
吡咯啉
-2 -
酮后，再与
β
-
苯乙基异氰酸酯缩合，最后经过磺化氨解等反应制得格列美 脲，
产率为
13.39%
[19]
。

2.2.2
非磺胺类降糖药物





非磺酰脲类的代表药物是格列奈类化合物，
其作用机理与磺酰脲类降糖药物相似。
格列
奈类药物与
β
细胞上的受体特异性结合后，胰岛
β
细胞膜上的
ATP-
依赖性钾离子通道被关
闭，
β
细胞去极化，钙离子通道打开，钙的 流入增加，最终诱导
β
细胞分泌胰岛素。非磺胺
类降糖药物包括瑞格列奈、那格列奈等 。

2.2.2.1
瑞格列奈

瑞格列奈用于饮食控制和体育锻炼不能控制血糖的
II
型糖尿病患者，须餐前服用， 能
够快速地促进胰岛素分泌。该药为氨甲酰甲基苯甲酸衍生物，有
S(+)
和
R(-)
两种构型。
S(+)
构型的活性远远高于
R(-)
构型活性 ，因此，临床上一般使用
S(+)
异构体
[20]
。工业上以
4-< br>甲
基水杨酸和
2-
氯苯腈为原料，
采用
LDA/DMPU
催化羧基化和
Ph3P
催化缩合反应合成瑞格
列奈
[21]
。

2.2.2.1
那格列奈

那格列奈主要用
II
型糖尿病 的治疗。那格列奈为
D-
苯丙氨酸衍生物，属于非磺酰脲类
药物，能够有效控制餐后血 糖水平。其合成工艺为：
4-
异丙基苯甲酸经催化还原氢化制得反
-4-
异丙 基环己烷甲酸，然后以二环己基碳二亚胺为催化剂与
N-
羟基邻苯二甲酰亚胺反应得
到 活性酯，活性酯与
D-
苯丙氨酸乙酯酰化水解后即可获得那格列奈
[22]
。

2.3
肠促胰岛素

肠促胰岛素是一类肽激素，
能与胰岛
β
细胞的特异性受体结合，
增加胰岛素的分泌而抑
制胰高血糖素分泌，使患者 产生饱腹感。

2.3.1
胰高血糖素样肽
-1
（
GLP- 1
）受体激动剂


GLP-1
是一种由
30
或
31
个氨基酸残基组成的肠促胰岛素，由回肠末端、结肠和直肠
中的神经内分泌细胞分 泌。
其作用机制是促进胰岛素分泌作用，
保护胰岛
β
细胞，
刺激其增
殖和分化，从根本上治疗糖尿病。二肽基肽酶
-4(DPP-4)
容易降解体内的GLP-1
，使之失去
生物活性，为了获得长效的
GLP-1
受体激动剂 ，一般需要对天然
GLP-1
进行结构修饰
[23]
。

从 大毒蜥唾液中分离得到一种胰高血糖素样肽—
Exenatide
，它是一种含
39< br>个氨基酸残
基的多肽。人们对
Exenatide
进行改性得到人工合成品exendin-4
[24]
，发现它不易被
DPP-4
降解，并且哺乳 动物
GLP-1
具有
53
％的同源性，能有效降低血糖，增强外周组织的胰岛 素
敏感性
[25]
。此后，
Novo Nordisk
公司开发了一 种
GLP-1
的长效类似物—利拉鲁肽
[26]
，它的
改性过程如下 ：将
GLP-l34
位的赖氨酸
(Lys)
用精氨酸
(Arg)取代，再在
26
位的赖氨酸
(Lys)
上通过谷酰胺基增加一个
16
碳连接到
Lys
26
上即获得利拉鲁肽。
利拉鲁肽与
G LP-l
一样，
通
过葡萄糖依赖方式刺激胰岛素分泌，以用于治疗糖尿病。

2.3.2
二肽基肽酶
-4
（
DPP-4
）抑制剂





DPP-4
是一种高特异性丝氨酸蛋白酶，
能降解具有胰岛素分泌功能的肠降血糖素
GLP-1
和葡萄糖依赖性的促胰岛素分泌激素< br>GIP
，
导致其促胰岛素作用丧失。
研究者通过生产
DPP-4
抑制剂以竞争性结合
DPP-4
活化部位，
从而避免
DPP-4
降解体内
GLP-1
和
GIP
，
使其正常
行使促进 胰岛素分泌的功能
[27]
。此外，
DPP-4
抑制剂还能够稳定调控血糖 ，改善胰岛
β
细
胞功能，具有良好的用药安全性。
DPP-4
抑制剂的代表药物为西他列汀、维格列汀、沙格
列汀等。

2.3.2.1
西他列汀

西他列汀是最早研发使用的
DPP-4< br>抑制剂。
它的合成工艺见
图
2
，
首先在原有化合物库
进行筛选，得到活性较好的先导物
a
。然后将
β
-
氨基酰胺替换连接 至化合物
a
左侧，合成化
合物
b
，再在哌嗪环上骈入一个杂环形成双 环，将哌嗪环转变为三氮唑并哌嗪环，并用三氟
甲基取代，
对左侧苯环进行修饰，
最终 获得
2, 4, 5-
三氟取化合物
c
即为西他列汀，
其生物活性与安全性均比较高
[28]
。

H
2
N
N< br>N
(a)
NH
O
S
NH
O
CH
3< br>NH
2
O
N
N
NH
(b)
O
ONH
S
CH
3
O
F
F
NH
2
O
N
F
(c)
N
N
N
CF
3
[2 9]


图
2
西他列汀的合成
2.3.2.2
维格列汀

维 格列汀是一种常见的
DPP-4
抑制剂。
其合成主要是优化先导物
NVP-D PP728
的结构，
此类化合物的主要特点是具有氰基吡咯烷结构，
能占据
D PP-4
的
SI
口袋．
且氰基能与
Ser630
产生共价作 用，具有较高的酶抑制活性
[30]
。

OH
NH
NHNC
O
N
N
NH
CN
O
[30]
N< br>CN

图
6
维格列汀的合成
2.4
钠
-葡萄糖协同转运蛋白
-2(SGLT-2
）抑制剂


钠
-
葡萄糖同向转运体
(SGLT)
是一种分布于肾小管上皮细胞管腔侧，仅在肾小管 和肠道
基底外侧膜表达的膜蛋白。
葡萄糖通过
SGLT
进入细胞后，
上皮细胞基底膜侧的葡萄糖转运
蛋白
(GLUT)
将其转运至周围毛细血管网中，从而 完成肾小管对葡萄糖的重吸收，这一过程
对维持人体血糖稳定起重要作用
[31
]。
SGLT
有
SGLT-1
和
SGLT-2
两种类型， 在葡萄糖的重
吸收中起主要的作用。因此，选择性抑制
SGLT-2
的活性，从而特异 性地抑制肾脏对葡萄糖
的重吸收，对于抗糖尿病至关重要。

从苹果树的根皮中分离出 来的根皮苷是人们发现的第一类
SGLT
抑制剂，
但是由于其选
择性差、易被 根皮苷酶水解逐渐被淘汰
[32]
。研究人员在根皮苷的基础上对其结构修饰合成
了可 口服的根皮苷衍生物
T-1095
，
其生物利用度大大提高。
此后，
药物公司以根皮苷和
T-1095
为先导物，对苷元部分进行结构修饰，又合成了化合物
Remogliflozi
等
[32]
SGLT
抑制剂，相
关结构 式如
图
3
所示。

O
OH
O
O
O
H
O
O
O
OH
OH
O
O
N
N
O
O
O
H
O
O
O
OH
OH< br>















图
3 SGLT-2
抑制剂
[32]












T-1095






























Remogliflozi
2.5
α
-
葡萄糖苷酶抑制剂

α
-
葡萄糖苷酶抑制剂是一类口服降糖药物，
应用十分广泛，
是通过 延缓肠道糖类的吸收
而达到治疗糖尿病目的。
α
-
葡萄糖苷酶抑制剂可竞争性 抑制小肠内的各种
α
-
葡萄糖苷酶，
使
得淀粉等多糖分解为葡萄糖速 度减慢，从而减缓了肠道内葡萄糖的吸收，降低餐后血糖。
α
-
葡萄糖苷酶抑制剂适用 于Ⅱ型糖尿病，其代表药物有阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇等。

阿卡波糖是直接从游动放 线菌
SE50
的次级代谢产物中提取、分离得到，伏格列波糖和
米格列醇则是分别对放 线菌和芽孢杆菌的次级代谢活性产物进行结构改造而得到
[33]
。以米
格列醇的合成 为例，
目前国外主要采用生物催化法制备米格列醇，
即以某种生物酶作为催化
剂生成米 格列醇。
最近，
华东理工大学鲁华生物高新技术研究所研究出了一种生物催化法合
成米 格列醇，采用“一酶多用”
，添加诱导剂让酶“衍生”出相似的酶用于催化其他反应，
如传统上 制备
VC
的醇脱氢酶在诱导剂调节作用后，可以催化生成米格列醇等物质。此法