什么是单抗如何生产

2021年3月2日发(作者：治疗血管瘤要多少钱)
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、抗体和抗原的介绍

抗体：
指机体的免疫系统在刺激下，
由
B
淋巴细胞或增殖分化成的所产生的、
可与相应
抗原发生结合的免疫球蛋 白。

图：抗体的示意图


抗原：是指机体不能识别的异源物，如病毒、细菌等等。

当异源物（抗原）入侵机体 的时候，
抗原物最先会被巨噬细胞吞噬，我们的免疫系统就
会发生如下图的反应，最终
B
淋巴细胞在抗原刺激下活化成浆细胞之后，分泌的一类能与相
应抗原发生特异性结合，
并消除抗原的免疫球蛋白
（抗体）
。
主要分布在体液中，
已知有
I gG
、
IgA
、
IgM
、
IgD
和
IgE
等
5
类免疫球蛋白，主要分布在血液、体液、外分泌液 及某些细胞
（如淋巴细胞）的细胞膜上。

图：抗体产生的机制


2
、单抗

单克隆抗体定义：
只识别一种表位
(
抗 原决定簇
)
的抗体，来自单个Ｂ淋巴细胞的克隆或一个
杂交瘤细胞的克隆。

单抗产生基本原理：
由于每个
B
淋巴细胞有合成一种抗体的遗传基因，只能被 一种抗原决定
簇激活产生一种抗体，即为单克隆抗体，又称为单抗。但是
B
细胞生长缓 慢得到的单抗数目
有限。
后来科学家研究发现把能够产生单抗的Ｂ淋巴细胞与能够无限增殖的多 发性骨髓瘤细
胞进行融合，
形成杂交瘤细胞。
这种细胞兼有两个亲代细胞的特征，既有骨髓瘤细胞无限生
长的能力，又有Ｂ淋巴细胞产生单克隆抗体的功能，为实现单抗的大规模奠定 了基础。

3
、单抗的制备

单抗的制备流程：
制备抗原< br>-----
抗原注射小鼠
-----
取小鼠脾脏制成细胞悬液
----
脾细胞
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（即
B
细胞）体外和骨髓瘤细胞融合----
筛选阳性克隆（杂交瘤细胞）
----
接种阳性克隆继
续细胞培 养，具有两种方式：
（
1
）体外大规模细胞培养获取单抗。
（
2）转移到小鼠体内培
养，
从腹水中提取单抗
----
单抗纯化制备。需要注意的是用常规技术生产的抗体是完全鼠源
抗体。

图：单抗的制备流程


4
、单抗的分类

由于正 常的手段制备的单抗是完全鼠源的抗体，
进入人体，
易被人的免疫系统当作异源
物，发 生人抗鼠反应（即
HAMA
反应）。
HAMA
反应对鼠源的单抗分子有着较强 的破坏作用，严
重影响了鼠源单抗在人体内的功效。
因此
20
世纪
8 0
年代，
研究者们开始使用基因工程手段改
造鼠源单抗，
努力制造人源化的单 抗，
以及努力实现生产完全人化的抗体，
减少人抗鼠反应，
按照单抗人源成分的组成可 以简单非为四类：
鼠源单抗、
嵌合单抗、人源化单抗、
全人源单
抗。

鼠源单抗：
就是指鼠分泌的抗体，
其所有序列都是鼠的，
注射人体易产生人抗 鼠反应
（即
HAMA
反应）。最初的上市的单抗药物大多是鼠源性的，鉴于副反应较大 ，目前已经很少使用。但
是由于鼠源单抗代谢快，适用于像利卡汀这样偶联放射性性物质的药物。

嵌合单抗：
就是利用
DNA
重组技术把鼠单抗的轻链、重链可变区基因插 入含有人抗体的恒定
区域的表达载体中，
并转入合适的宿主表达出来的抗体。
这样抗体 即具有识别抗原的特异性，
又减少了抗体的人抗鼠反应。

人源化单抗：
就是 通过测定鼠源抗体的序列，
截取其决定簇互补区的序列移植到人抗体的编
码框中表达，并经过一 定的亲和力测试和筛选，最终选出仍然具有特异性识别能力的单抗。
可以最大限度的减少抗体的人抗鼠反 应，
而且特异性、亲和力不变，应用性较强，
已经成为
主流技术。但是实现人源化具有 一定的技术难度，是国内企业努力克服的技术难点。

全人源单抗：
目前主要是通过转 基因小鼠以及噬菌体展示文库制备的抗体，
其重链和轻链都
是来源于人，因此副作用更小，免疫亲和力基本保持不变，是未来的主流技术。目前已经获
批生产的有
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个，其中 雅培的阿达木单抗（
humira
）是剑桥抗体技术中心的噬菌体展示技术
制备而来，
EvaluatePharma
曾预测到
2016
年，
Humira
的销售额将超越罗氏公司的抗癌药物
Avastin
，成为世界上最赚钱的药物。
图：抗体产品不断升级、副作用更小效果更好

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