侵袭性肺真菌病诊治指南解析

2021年3月2日发(作者：温州妇科医院)
发布时间：
2012-03
侵袭性肺真菌病诊治指南解析

朱光发


〔关键词〕侵袭性真菌病；诊治；新进展

侵袭性真菌病
(invasive
fungal
disease
，
曾经称为深部真菌感染或侵袭性真菌感
IFD)
，
染
(invas ive
fungal
infection
，
IFI)
，
是指穿透通常无菌状态的人体浅表组织，
侵犯至人体深
部组织器官的真菌感染，其发生取决于外 界致病因素和人体免疫力的相互作用
[1]
。近年来，
由于造血干细胞移植、
实体器官移植的广泛开展，
高强度免疫抑制剂和大剂量化疗药物的应
用，以及各种导管的体内介 入、留置等，临床上
IFD
的发病率明显上升。侵袭性肺真菌病
(i
nvas ive
pulmonary
fungal
disease
，
I PFD)
是
IFD
临床常见类型，已日益成为免疫抑制患
者及其他危重病患者 的主要死亡原因之一。本文就
IPFD
的定义、流行病学、诊断与治疗等
方面的最新研 究进展进行总结阐述，以期对临床有所裨益。

1.
侵袭性肺真菌病定义
< br>IPFD
是指真菌引起的支气管肺部真菌感染，即真菌对气管、支气管和肺部的侵犯，引
起气道黏膜炎症和肺部炎症肉芽肿，
严重者引起坏死性肺炎，
甚至血行播散至其他部位。
但
需注意的是，
IPFD
不包括真菌寄生和过敏所引起的肺部改变。真菌寄生是指临 床上患有慢
性肺部疾病的免疫功能正常者，
痰液真菌培养阳性，
大多为真菌在呼吸道寄 生，
或称为定植；
后者是指真菌作为过敏原引起支气管哮喘发作，如变应性支气管肺曲霉病。< br>IPFD
分为原发
性和继发性两种类型
[2]
，前者指免疫功能正常、 有或无临床症状的肺部真菌感染；后者指伴
有宿主因素和
(
或
)
免疫 功能受损的肺部真菌感染，在临床上较为常见。

2.
侵袭性肺真菌病流行病学

绝大多数
IFD
患者有免疫 功能异常，
在经典高危人群如白血病、
艾滋病、
骨髓干细胞及
实体器官移植等 患者中，
IFD
的发病率高达
20%
～
40%
。还有一部分 内外科危重病患者，属
于非经典人群，
由于严重的基础疾病、
心血管疾病等手术指征和 范围的扩大、
各种导管的体
内介入与留置，
以及广谱抗生素和糖皮质激素广泛应用等，
导致患者免疫屏障受损与功能障
碍引发
IFD
。
IFD
中肺 部真菌感染居所有内脏真菌感染的首位
(60%)
，占院内获得性肺部感
染的
10%
～
15%
。多数
IPFD
患者由于有严重基础疾病，加上诊断 与治疗不及时，因而预后
差，其中念珠菌病的病死率接近
40%
，而曲霉病的病死率可 高达
80%
以上
[3-4]
。目前认为，
引起
IPFD常见的真菌主要是念珠菌、曲霉、隐球菌及接合菌
(
主要是毛霉
)
和肺孢 子菌等。
但哪一种真菌占致病的主要地位一直存在争议。美国对
1988
～
1 997
年确诊的
140
例肺部真
菌感染的患者进行分析，最常见的病原菌依次 为曲霉
(57%)
、隐球菌
(21%)
和念珠菌
(14%)
。
1986
～
1998
年，我国报道
127
例肺部真菌感染 患者的病原菌依次为念珠菌
(79.5%)
、曲霉
(1
1.8%)
、 毛霉
(3.9%)
、青霉
(3.9%)
和隐球菌
(0.78%)。近年来，多数学者认为
IPFD
以侵袭性
肺曲霉病
(invasive
pulmonary
aspergillosis
，
而肺念珠菌病尤其是念 珠菌肺炎
IPA)
最多见，
和肺脓肿少见，
其依据是国内外尸检结果极少发现 真正意义的念珠菌肺炎，
尤其是美国美国
感染病学会
(IDSA)
，
2009
年关于念珠菌病的临床实践指南中描述念珠菌肺炎和肺脓肿罕见
(very
uncommon)
后
[5]
，许多专家开始对此持赞同态度。但纵观国内外文献，大 多数的病原
菌统计来自血液恶性肿瘤和造血干细胞移植的患者，
由于这些患者存在粒细胞缺乏，
曲霉感
染率高。但普通内科、呼吸科或
ICU
的患者，由于通常不存在粒细胞 缺乏，其肺真菌病的
种类一直缺乏可靠的流行病学资料。
最近，
由刘又宁等牵头进行的 我国第一项大规模的多中
心研究结果显示
[6]
，依据目前国内外公认的侵袭性真菌感 染的确诊和临床诊断标准，在非血
液恶性疾病患者中最终确定的位于前
7
位的肺真菌病 依次为肺曲霉病
180
例
(37.9%)
，
肺念珠
菌病162
例
(34.2%)
，肺隐球菌病
74
例
(15. 6%)
，肺孢子菌病
23
例
(4.8%)
，肺毛霉病
10< br>例
(2.
肺马内菲青霉病
4
例，
组织胞浆菌病
2例。
可见肺念珠菌病并不少见，
仅次于肺曲霉病，
1%)
，
且与 肺曲霉病的比例非常接近。
应该注意的是肺念珠菌病的病原菌中，
白念珠菌在下降，
而
非光滑和克柔等非白念珠菌在上升。

3.
侵袭性肺真菌病临床表现和影像学特征

IPFD
常继发于严重 的基础疾病，其病理改变可有过敏、化脓性炎症反应或慢性肉芽肿
形成。
IPFD
的临 床症状和体征多与支气管炎、肺炎、肺结核、甚至肺部肿瘤相似缺乏特异
性。
X
线表现 多种多样，无特征性，可为支气管肺炎、大叶性肺炎、单发或多发结节，乃至
肿块状阴影和空洞。
尽管如此，
有些影像学对于真菌感染的判断还是具有提示意义的，
值得
临床医生加以 注意。
如
IPA
的病理基础是曲霉侵犯肺小血管，
形成出血性肺梗死，
即当肺小
血管梗死后局部形成肺结节或实变病，
常位于肺外周近胸膜处，
呈单发或多 发病灶，
病灶周
围出血，
表现为实变和晕轮征；约
10
～
1 5d
后肺结节病灶或肺实变区开始液化、
坏死，
出现
空洞或新月征。上述表现 在感染的急性期常见，
CT
显像较清晰，可作为诊断
IPA
的主要依
据之一。此外，
影像学上两肺有毛玻璃样肺间质病变征象，并伴有低氧血症，应高度警惕肺
孢子 菌肺炎。

4.
侵袭性肺真菌病的病原学检测

(1)
直接真菌检测法

确诊
IPFD
主要依靠肺组织活检 的病理学检查，有真菌侵袭和相应
炎症反应与肺损害的证据
(
如
HE
、
PAS
、嗜银染色等
)
，以及正常无菌腔液
(
如血液、胸 腔积
液、肺穿刺抽吸液等
)
真菌培养阳性。因此，当临床怀疑
IFD
时，应尽量多次抽取血液、其
他无菌腔液和组织标本进行培养；
在患者病情允许时及早行经皮肺 穿刺活检，
或经内镜、
剖
胸手术取得肺活检标本，
以明确诊断。
临床 实际工作中，
并非所有患者均能得到组织病理学
诊断依据，
而临床病情的发展又需要及 时诊断和治疗，
故合格的呼吸道分泌物标本的微生物
学检查就成为临床诊断
IPFD< br>的重要依据之一。
但临床最常用的痰液真菌培养阳性并不能区
分真菌污染、定植和感染， 所以不能作为确诊的依据。即使作为临床诊断依据，也应多次培
养为阳性才有参考价值。合格痰液或支气 管肺泡灌洗液直接镜检，或培养新生隐球菌阳性，
或发现肺孢子菌包囊、
滋养体及囊内小体则有 临床意义，
因为在气道内很少有隐球菌和肺孢
子菌的定植。

真菌抗原检测包括半乳甘露聚
(2)
间接真菌检测法

主要有真菌抗 原检测和
DNA
检测
[3]
。
糖
(GM
实验
)
、
(1,3)-
β
-D-
葡聚糖抗原
(G
试验
)
和隐球菌抗原检测。
其中血清
GM
实验和
G
实< br>验已经公认为肺真菌感染的微生物学依据，尤其是
GM
试验对肺曲霉病的诊断价值非常大 ，
国内外的荟萃分析结果已经证实，
其诊断的敏感度和特异度均高达
90%
左 右。
但目前所有的
荟萃分析结果均来自于血液恶性肿瘤和造血干细胞移植患者，
而对非 粒细胞缺乏患者的诊断
价值尚缺乏循证医学证据，
诊断的敏感度远远不如血液系统疾病患者，< br>当检测结果阴性时不
能作为排除诊断的标准，其诊断价值尚需要进一步探讨。对非粒细胞缺乏患者 ，当拟诊
IPA
时，肺泡灌洗液
(BALF)
标本的
GM
检 测可能比血液中的结果更为可靠，敏感度和诊断价值
更高，
值得进行深入的研究。
G< br>试验的特点是具有筛查真菌感染的价值，
其阳性提示为除了
隐球菌和结合菌之外所有真菌 感染皆有可能，
因此临床医生需要依据患者的实际情况，
采用
其他实验进一步进行真菌 鉴定。
在新生儿或儿童、
应用细胞毒性药物或发生移植物抗宿主反
应以及使用哌拉/
他唑巴坦或阿莫西林
/
克拉维甲酸等半合成青霉素可导致
GM
实验假阳性，
而血液透析、
食用真菌类及其污染的食物、
心肺旁路手术、
接受 白蛋白和免疫球蛋白治疗可
导致
G
实验假阳性。无论是检测血液还是脑脊液中的隐球菌 抗原对隐球菌感染均有非常好
的诊断特异性。
应用
PCR
方法检测各种真菌特 异性
DNA
，
具有较高的敏感性和特异性，
但
易污染，且缺乏标准化 ，其临床诊断价值还有待进一步研究。

5.
侵袭性肺真菌病的诊断

IPFD
诊断仍然较为困难，必须综合考虑宿主危险因素、临床表现、影像学改变和实验
室检 查。
IPFD
的诊断标准一直存在争议，至今尚未统一。为规范我国
IPFD
的诊断和治疗，
中国
IPFD
工作组经反复讨论，参照欧美国家的相关诊断和治疗指南 ，结合中国国情，制定
出
IPFD
的诊断标准和治疗原则
(
草案)
与专家共识
[2,4]
，明确提出临床诊断
IPFD
时要充分 结
合宿主因素，
除外其他病原体所致的肺部感染和类似临床表现的肺部疾病，
并将诊断 分为确
诊
(proven)
、临床诊断
(probable)
及拟诊
(possible)3
个级别。

宿主因素：
外周血中性粒细胞减 少
(
＜
0.5
×
(1)
诊断依据

①10
9
/L
，
且持续＞
10d)
，
或体温＞
38
℃
，或＜
36
℃
，伴有近期内中性粒细胞减少、 曾接受或正在接受免疫抑制药治疗、有免
疫缺陷病或应用免疫抑制药病史。
②
临床特征 ：
主要为侵袭性肺曲霉感染的特征性胸部影像
学改变，
肺孢子菌肺炎两肺出现毛玻璃样 肺间质病变征象，
伴有低氧血症；
次要特征为肺部
感染的症状和体征、新出现肺部浸润 影、积极抗菌治疗无效的发热等。
③
微生物学检查：如
合格痰液、支气管肺泡灌洗液直 接镜检发现菌丝，真菌培养
2
次阳性，发现肺孢子菌包囊、
滋养体或囊内小体；
血液标本
GM
和
G
试验检测连续
2
次阳性；
血液 、
胸腔积液标本隐球菌