良性前列腺增生症与组织炎症

2021年3月1日发(作者：包皮过长不割可以吗)





良性前列腺增生症与组织炎症

柳良仁
,
魏强
*

(
四川大学华西医院泌尿外科
,
四川成都
610041)

［中图分类号］
R697
+
3
［文献标志码］
D
［ 文章编号］
1002-
0179(2009)05-1314-03

良性前列腺增生
(benign prostatic hyperplasia,BPH)< br>是老年男性的一种常见
病
,
其发病率随年龄增长而增长。组织学上的
B PH
通常始于
40
岁
,51~60
岁的男
性中发病率为42
％
,
61~70
岁男性为
70
％
,
而
81~90
岁为
90
％
［
1
］
。而前 列腺炎也是男性的一种常见病
,50
岁之前的发病率为
11
5%,50
岁之
后的发病率为
8
5%
［
2
］
。

1
有关前列腺炎与前列腺增生关系的研究

1
1
有关前列腺 炎与前列腺增生关系的流行病学研究
:BPH
与前列腺炎同为男
性高发疾病
,
二者之间关系密切。
1992
年美国一项
31
689
人的调 查显
示
,16
％
(5053
人
)
的男性有前列腺炎 病史
,23
5
％
(7465
人
)
的男性有前列腺增
生病史。在
5053
名有前列腺炎病史的男性中
,57
2
％ 报道患有前列腺增生。
7465
名患有前列腺增生的男性中
,38
7
％曾有过前列腺炎的病史
［
3
］
。

Sauver
等对明尼苏达州
2447
名白种男性进行了长达
14
年
的纵向人口抽 样
研究
,
研究发现与无前列腺炎病史的男性患者相比
,
曾确诊患有前 列腺炎的患者
更有可能在将来罹患
BPH(78%
比
90%)
。同时 这些患者也更有可能在将来需要接
受接受
BPH
治疗
(21%
比32%),
其
BPH
更易发展为急性尿潴留
(8%
比
1 2%)
［
4
］
。

1
2
有关前列腺炎与前 列腺增生关系的组织病理学研究
:
在有关
BPH
的研究中
发现大量的
BPH
病理标本中伴有前列腺的组织炎症。

REDUCE(Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer
Events)
试验对
8224
名行前列腺穿刺的患者
(
所有患者均行前列腺穿刺活检证明无癌症
,
其平均
前列腺体积为
46
mL)
进行了组织学研究。其中
,15
4
％的前列腺中发现有< br>急性炎症
,
而
77
6
％患有慢性炎症。急性炎症中
, 97
9
％为轻度
,1
9
％为
中度
,0
2< br>％为重度。在慢性炎症中
,
轻、中、重度分别为
89
0
％、< br>10
7
％、
0
3
％。同时研究发现慢性组织学炎症越重
,
其国际前列腺症状学评分
(I
PSS)
越高
［
5
］
。

前列腺症状药物治疗
(medical therapy of prostate syndromes,MTOPS)
亚组分
析显示
:1197例接受前列腺组织病理学检查的标本中发现
,31
例
(2
6
％< br>)
有急
性炎症
,513
例
(42
8
％
)
有慢性炎症
,653
例
(54
5
％
)
无炎症改变。有炎症组
与没有炎症组相比
,
其前列腺体积更大
,
前列 腺特异性抗原
(prostate specific
antigen,PSA)
水 平更高
,
发生急性尿潴留的风险更高
,
临床的进展更明显
［
6
］
。

2BPH
组织学研究

2
1炎性细胞
:BPH
手术所获得的标本中几乎均可见炎症细胞浸润
［
8］
。正常前列腺组织中只均匀分布少量免疫细胞
(
7
cells/mm< br>2
),
其
中以
CD8
+
抑制
T
细胞 为主
(5
cells/mm
2)
。而典型的
BPH
组织中< br>,
免疫
细胞数量平均增加
28
倍
(195
cells /mm
2)
,
其中
60%
为活化的
CD4
+
记忆
T
细胞
［
7,8
］
。研究发现前列腺内炎症反应首先 是巨噬细胞浸润损
伤的前列腺腺体
,
然后是
T
细胞的聚集与炎症区域
,
而
B
细胞则很少见到
［
9
］
。

在
BPH
进展中
,
由于不同亚型
T
淋巴细胞的出现
,
因而表达不同的炎性细胞因
子。Ⅰ型
T
淋巴细胞出现在
B PH
发病早期
,
主要参与细胞介导的免疫发应。此时
主要表达干扰素
γ
(IFN
γ
)
、白介素
2(IL
2)
、
IL
10
等细胞因子。
Ⅱ型
T
淋巴细胞常见于
BPH
中慢性炎性浸润的结节内
,
参与体液免疫和抗体产生
,
表达
IL< br>4
、
IL
5
、
IL
13
等细胞因子
［
8,9
］
。

2
2BPH
中的炎性因子
:BPH
中上皮细胞和间质细胞表达大量的炎性介质
,
如
IL
1、
IL
2
、
IL
8
、
IL
17
等。
BPH
标本中大量炎性细胞和炎性细胞因子
的出现
,
与其中的 组织炎症密切相关。

IL
8
和
IL
1
在体外培养 的衰老的
BPH
上皮细胞中高度表达。
IL
8
既可
以直接促 进培养的
BPH
上皮细胞生长
,
又可以通过诱导前列腺间质细胞表达成纤维细胞生长因子
2
(FGF
2)
。
FGF
2
不 仅可通过自分泌途径刺激间质
细胞的生长
,
而且还可通过旁分泌途径刺激上皮细胞的生 长。
IL
1
可通过诱
导间质细胞表达
FGF
7
从而 促进前列腺上皮细胞的增殖
［
9,10
］
。

IL
17
产生于前列腺的上皮细胞和
T
细胞。在正常前列腺中
IL
17< br>几乎无
法检测得到
,
而在
79%
的
BHP
标 本中可检测到
IL
17
。在
IL
17
刺激下
,前列
腺间质细胞中
IL
6
的表达量增加
5
～
9
倍
,IL
8
增加
9
～
26
倍
,I L
1
α
增
加
15
倍
,IL
1
β< br>增加
7
倍。
IL
17
还可刺激
BPH
中巨噬 细胞和上皮细胞表
达环氧化酶
2(COX
2)
［
11
］。

IL
15
为前列腺平滑肌表达的一种炎性因子
,
是
BPH
中的
T
细胞生长因子。
BPH
中
IL
15
较正常组织明显升高
,
它的表达可刺激
BPH
中记忆
T
细胞增多
100
倍。干扰素
γ
可有效刺激
IL
1 5
的表达
,
而转化生长因子
β
则可抑制
IL
15< br>的表达
［
10
］
。

干扰素
γ
、< br>IL
2
与
IL
4
主要由
T
细胞产生
,
少量由前列腺间质细胞和上皮
细胞产生。干扰素
γ
在
BPH
组织中的含量是正常组织的
3
倍
［
10
］
,
而< br>IL
2
和
IL
4
仅见于
BPH
标本中。IL
2
、
IL
7
和干扰素
γ
可促
进< br>BPH
中间质细胞的增殖
,
而对正常前列腺组织无此作用。
IL
4
可抑制
BPH
中间质细胞的生长
［
8
］
。
BPH
中上皮细胞和间质细胞表达大量的
IL
13
。研究中发 现
BPH
源性
T
细胞与
抗
IL
13
发生强 烈的细胞内反应
,
这些反应与抗干扰素
γ
和抗
IL
4
有密
切关系
［
12
］
。

3
病因学研究

目前
,
关于
BPH
的病因 学研究一直是泌尿科争论的焦点。而对于
BPH
前列腺组织
中炎症的起源及其在
BPH
中发挥的作用并不完全明确。炎症可能通过以下几种
机制来影响
BPH
的发生与发展。

3
1
免疫反应机制
:
目前
,< br>易发现等研究发现
BPH
中补体
C3
明显高于正常前列
腺,
提示
BPH
中补体的激活可能是
BPH
标本中感染的一个重要 原因
［
13
］
。
K
nig
等研究还发现
B PH
组织中高表达
TLR
4(Toll like receptor
4)< br>、
TLR
5
、
TLR
7
及
TLR
9
等细胞因子。通过
TLR
依赖的信号转导
途径可激活免疫反应
,从而有效抵抗细菌、病毒和真菌侵袭
［
14
］
。
BPH
前列腺组织高表达主要组织相容性复合体Ⅰ和Ⅱ(MHC
Ⅰ和
MHC
)
,特
别是
MHC
。这可能是
BPH
中的炎症刺激促使炎性介质释放
,
从而促使
MHC
表
达增加
［
10
］。在有炎性浸润的
BPH
上皮细胞中高度表达人类白细胞抗
原
DR(HL A
DR),
同时可观察到
CD38
下调
,
特别是在萎缩和有 分泌物潴留的腺
体。在有尿潴留的
BPH
患者中更易观察到
CD38
-/HLA
DR
+
的腺体。
HLA
38
高表达可能使白细胞 聚集在前列腺组织中从而引起炎性反应
［
15
］
。

这些免 疫因子的高表达可能提示在
BPH
的发生与进展中
,
免疫因子通过多种途径< br>诱导组织炎症发生
,
促进炎性因子表达
,
促进
BPH
的发生与进展。

PSA
是前列腺上皮细胞分泌的一种糖蛋白
,
在< br>BPH
中表达水平较高。
James
等将
微克水平的
PSA< br>与外周血单核细胞
(PBMC)
或
NK
细胞共同培养
,
发现
PSA
可通过
刺激
PBMC
分泌某种可溶性的物质
,
该物质刺激
NK
细胞分泌干扰素
γ
。从而推
断
PS A
可能是一种重要的促发炎症的细胞因子
［
16
］
。
Ken nedy
等研究
发现微克水平的
PSA
可抑制有丝分裂和促使抗原诱导的T
细胞增殖
［
17
］
。因此
,Kramer
等 认为
BPH
可能是一种自身免疫性疾病
［
10
］
。

3
2
导管机械性梗阻机制
:
目前认为前列腺慢性炎症和
BP H
可能具有相互促进
的作用。部分病例可能先有前列腺炎
,
推测是由于浓缩前 列腺液的化学诱导
,
导
致了
T
淋巴细胞为主的炎症细胞在局部聚集。 活化的淋巴细胞可释放炎症递质
和生长因子
,
如血小板源性生长因子、转化生长因子< br>β
、表皮生长因子及成纤
维细胞生长因子等
,
刺激细胞增殖、减少细胞 凋亡。而
BPH
可以造成前列腺导管
机械性梗阻及扩张
,
分泌停止< br>,
导管壁破坏和缺血
,
同时在结节的分化、重组、成
熟和梗死的过程中
,
可发生感染和无菌性炎症
,
进一步加剧腺体周围的炎症
［
18
］
。

3
3
性激素失衡途径
:BPH
的发病机制目前尚不清楚。而老龄和有功能的睾丸
一直被认为是
BPH
的两个重要因素 。在
BPH
的发病中
,
一直认为雄激素起着主要
作用。近期研究表明
,BPH
主要表现为间质细胞的增生
［
19
］
,
而 雄激素
主要促进前列腺上皮细胞的增生
,
雌激素促进前列腺间质细胞的增生
［
20
］
。因此
,
雌激素在
BPH
发病机制中可能起 着重要作用。

随着年龄的增长
,
男性循环中的睾酮和二氢睾酮逐渐减少,
而前列腺中的二氢睾
酮则有增加的趋势
,
雌激素也随着年龄的增加而增 加。有研究显示
:
雌激素与雄
激素的之比在老年人中比年轻人高出约
40%< br>［
21
］
。

同时
,
雄激素受体也随着年龄 的增长而增长。在
BPH
的前列腺细胞核内雄激素受
体表达量高于正常前列腺细胞。而 雌激素刺激后可诱导雄激素受体和雌激素受
体的表达
［
22
］
。因此 可见
,
在
BPH
的发病中
,
性激素间是相互联系、相
互作用的。

目前还有研究表明雌激素对新生幼鼠以显示出破坏前列腺腺体正常形态和生长< br>,
这种作用在成年鼠则更明显表现为上皮发育异常和慢性炎症
,
此种炎症反应由
T
细胞和巨噬细胞构成
［
20
］
。

3< br>4
氧化应激途径
:BPH
中的炎症可导致巨噬细胞高表达活性氧簇
,< br>如超氧负离
子和过氧化氢。这些活性氧簇可促使组织发生氧化应激
,
从而加重组 织损伤
,
促
进炎症进展
［
23
］
。
3
5
其他可能的途径
:COX
2
是一种可将花生四烯酸转化为具 有促炎效应的
前列腺素的酶。研究发现
COX
2
在
BPH
的 上皮细胞和巨噬细胞中高度表达
［
11
］
。在
BPH
中,60
％的上皮细胞表达
COX
2
。
COX
2
可通过促进前
列腺素的表达
,
从而诱导炎症的发生。同时
,COX
2
还可以通过上调
Bcl
2
来抑制前列腺细胞的凋亡
,
从而促 进炎症与前列腺细胞增生
［
16
］
。