基因检测基因分型指导临床个体化用药

2021年2月26日发(作者：风湿病吃什么药)
基因分型检测指导个体化用药

据联合国世界卫生组织统计，全球死亡患者中三分之一 是死于不合理用药，而
非死于自然疾病本身。我国卫生部药品不良反应监测中心的数据为：住院病人中，
每年约有
19.2
万人死于药品不良反应；
家庭用药不良反应需要住院治疗的 病人则多
达
250
万人。






人们对药物毒副作用不重视是药物不良反应的重要原因。处方中的剂量多是常
规剂量 ，对患者来说未必准确，没考虑个人代谢耐受因素，长期过量用药，很可能
导致慢性药物中毒。

基因组的多态性是导致药物反应多态性的重要因素。实际上，每个人有自己特
有的药物代谢基因 ，
决定着药物的代谢和耐受剂量，
只有根据自己的耐受剂量服药，
才是最合理的安全剂 量。进行药物代谢相关基因型检测，合理调整用药剂量，使长
期用药更安全，毒副作用更小，效果更好。

药物基因组学正是从已知基因对药物效应的影响，确定药物作用的靶点，研究
从表型 到基因型的药物反应个体多样性。从基因水平研究证明和阐述药物疗效以及
药物作用的靶位、
作 用模式和毒副作用。
揭示药物反应多态性这些差异的遗传特征，
鉴别基因序列中的差异，并以药 物效应及安全性为目标，研究各种基因突变与药效
及安全性之间的关系。通过对药物疗效与安全性的遗传 体质评估，减少药物毒副作
用及耐药现象发生，实现“个性化用药”的目标。

我们第 四军医大学药学系药物基因组教研室经过研究，已开发了结核病用药指
导的基因检测，乙肝治疗药物拉米 夫定、抗凝剂药物华法林以及铂类、
5-
氟尿嘧啶、
巯基嘌呤类等肿瘤化疗药物的用药 指导基因检测项目，倡导基于基因分型的个体化
合理用药。同时还开发了人乳头瘤病毒筛查与宫颈癌预警 项目。


1.

结核病用药指导的基因检测：

近年来，结核分枝杆菌耐药现象日趋严重，大大削弱了抗结核药物的疗效。目
前结核菌的耐药性问题已成 为结核病疫情上升和难以控制的一个重要原因。研究表
明，结核分枝杆菌基因中基因突变所引起的耐药性 是结核分枝杆菌产生耐药的主要
方式。多数导致结核分枝杆菌耐药的基因突变机理比较明确，异烟肼、利 福平、乙
胺丁醇是一线抗结核药物。
kat
G
基因的点突变与异烟肼耐药性密切相关，
kat
G
基
因的突变或缺 失可以使酶分子活性降低或失活，异烟肼不能被转化为活性形式，从
而导致结核分枝杆菌对异烟肼的高水 平耐药。利福平及其它福霉素衍生物在结核分
枝杆菌内的作用靶位为

rpoB

基因编码的

RNA
多聚酶
β
亚单位，
可抑制转录过程，
从而导致细菌死亡。

编码阿拉伯糖基转移酶的基因
（

embC /A/B
）
的 变异是结核分
枝杆菌耐受乙胺丁醇的原因。
文献报道，
检测出
rpoB526
，
rpo531,

embB306
和
katG315等密码子突变情况，就能预测
90%
利福平、乙胺丁醇和
75%
的异烟肼 耐药菌株。因
此通过
Pyrosequencing
技术分析
katG
、
rpoB
、
embB
基因是否变异，可以监测到大
多数的结核分 枝杆菌耐药菌株，从而指导临床用药。


[
检测方案
]
方法：
焦磷酸测序（
Pyrosequeencing
）

样本：
痰液、外周血、脑脊液等。

收费：
500
元


2.
乙肝病毒耐药突变检测

拉米夫定是治疗慢性乙肝的首选药物之一，但长 期使用容易产生耐药突变，且
逐年升高（第
1
、
2
、
3、
4
年分别为
14
％、
38
、
49
％ 和
66
％）
，从而导致病毒载量
和谷丙转氨酶反弹。拉米夫定耐药主要由于乙 肝病毒
(HBV)
聚合酶基因的酪氨酸
-
甲
硫氨酸
-
天冬氨酸
-
天冬氨酸
(YMDD)
基序发生变异，一旦出现
YMD D
变异，继续使用
拉米夫定治疗将没有意义。在拉米夫定治疗过程中监测
YMDD变异，对疾病的明确
诊断、临床转归、用药选择和预后分析具有重要的参考价值。

我国是慢性乙肝重负担国家，有效治疗慢性乙肝在我国具有重要意义。目前批
准用于治疗慢性乙肝的药 物有拉米夫定、干扰素、
PEG
干扰素、阿的福韦、恩替卡
韦等，后
4
种药物都可以有效治疗拉米夫定耐药的慢性乙肝患者

。因此，长期治
疗和耐药突变 监测是成功治疗乙肝的关键。一旦在拉米夫定治疗过程中检测到
YMDD
变异，可以提示临床医 生及时考虑换用其他药物治疗或采取联合治疗。

耐药突变检测费用相对于药费并不高，而定期 进行耐药突变检测，却可以避免
由于耐药造成浪费，也为临床进行更有效地治疗提供及时信息保证。