各种他汀类药物如何选择

2021年2月26日发(作者：肝癌中晚期症状)
各种他汀类药物如何选择？






他汀类药物因能安全有效地降低胆固醇、稳定逆转斑块，
目前已成为抗动脉粥样硬化，降低心血管疾病风 险的基石。
临床常用的他汀类药物有洛伐他汀
（美降之）
、
辛伐他汀
（舒
降之）
，普伐他汀（普拉固）
、氟伐他汀（来适可）
、阿托伐
他 汀（立普妥）
、瑞舒代他汀（可定）以及匹伐他汀（力清
之）
。这么多他汀有什么不同 ，哪一种适合自己呢？他汀类
药物有相同的功能团—羟基戊二酸，都具有相同的共性，如
均可竞 争性抑制胆固醇的合成。但因具有不同的取代基，故
每个他汀类药又具有独特的异质性
（个性）
:
如药效学的强度
（降脂效价）
、药动学的参数、适应证、肌肾毒性的大小、
相互作用的多少以及药物基因组学的影响等均不相同。下面
从不同的几个方面对他汀类药物做一 比较。他汀类药物分为
天然化合物和完全人工合成化合物
1
天然化合物洛伐他丁、
辛伐他汀、
普伐他汀
2
人工合成化合物氟伐 他汀、
阿托伐他
汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀亲脂性对于他汀类药的肝选择性
十分重要， 而更高亲脂性的则可更多的分布于非肝组织如肌
肉等（包括与受体结合力强、作用持续久、风险更大等）
，
也就可能存在更多的肌肉安全性问题。他汀类药物是水溶性
还是脂溶性

，
是由它们的油水分配系数或辛醇
/
水分配系数

，
他汀类药的油水分配系数与其吸收、分布、代谢、以及排泄
强烈相关。无论亲水性他汀类药还是亲脂性 他汀类药均有利
有弊，而理想的分配系数应是中性，即不太疏水性也不太亲
水性。
他汀 类药物亲脂性顺序依次为西立伐他汀
>
辛伐他汀
>
洛伐他汀
>
氟伐他汀
>
阿托伐他汀
>
瑞舒伐他汀
>
普伐他汀两
类他汀类药分布方式的区别在于亲脂性他汀类药是通过被
动转运和非选择性扩散进入肝细胞和非肝组织
;
而亲水性他
汀类药则更多的是依靠主动转运进入到肝脏与非肝组织如
肌肉 等。匹伐他汀属于亲脂性的

1
半衰期阿托伐他汀钙、瑞舒伐他汀、匹伐他汀半衰期大 于
10
小时，
属于长效他汀，
可以在一天任何时间服用。
其他半衰期较短，需要晚上睡前服用。
2
药物代谢除了普伐他汀不
需要经过肝脏代谢外， 其他或多或少都要通过肝药酶代谢。
洛伐他汀和辛伐他汀主要经过
P450
酶
3A4
代谢，
氟伐他汀
通过
P450
酶
2C9
代谢 ，瑞舒伐他汀通过
P450
酶
2C9
和
2C19
代谢，匹伐 他汀只有很少通过
P450
酶
2C9
代谢。
3
普伐他汀除具 有良好的药动学特性
（
:
1
）

是天然水溶性他汀，
很少能透过血
-
脑脊液屏障，
因而中枢神经系统不良反应极低
;
（
2
）血浆蛋白结合率低，可与华法林、地高辛等高蛋白结
合药物联合使用
;< br>（
3
）

是唯一不主要依赖细胞色素
P450
酶
系代谢的他汀，可与大量与
P450
酶系相关的药物合用，而
不 会产生相互作用。如红霉素、克拉霉素、伊曲康唑、酮康
唑、利托那韦、环孢素、免疫抑制剂等
;
（
4
）循环中无活性
代谢产物，进一步减少其全身副反应。另外，亚洲人群 心血
管疾病一级预防的
MEGA
研究表明，非强化剂量的普伐他
汀即能有效 降低亚洲人群心脑血管事件，且安全性高于其他
他汀，老年高危患者一般同时服用多种药物，因而普伐他 汀
特别适用于老年人群。他汀类药物主要作用于胆固醇合成的
限速酶，而肝脏合成胆固醇往往在 夜间，一般的他汀类药物
半衰期较短，所以一般要求在临睡前服用，而阿托伐他汀、
瑞舒伐他汀 及匹伐他汀因具有较长的半衰期及较好的降脂
疗效，可于一天内任意固定时间服用。食物可促进洛伐他汀
及辛伐他汀的吸收，最好晚餐时服用；对其他药物并无明显
影响。美国血脂新指南将他汀类药物 治疗按强度分为三类：
1
降低
LDL-C
水平
2
降低
LDL-C
水平
30%~50%
称为中强
度
3
降低
LDL-C
水平
>50%
称为高强度若要降低
LDL- C
水
平
>50%
，指南只推荐阿托伐他汀和瑞舒伐他汀。因此，这
两 种药物也称为强效他汀。虽然常用的
7
个他汀类药物都具
有降脂作用，但由于它们化学 结构功能团的不同，其适应证
也有差别。美国食品药品管理局
( FDA)
批准
7
种他汀类药
的适应证就各不相同，
（见下表“√”表示可于 相应疾病的治疗）
。
2007
年
3
月
8
日
FDA
又一次批准阿托伐他汀

的
5
个新增
适应证
:
非致死性心脏病发作、致死性与非致 死性卒中、住
院心力衰竭患者、某些心脏手术以及心脏病的胸痛。此外，
2010
年
6
月
29
日，国家食品药品监督管理局
( SFDA)
亦
批准了阿托伐他汀直接治疗冠心病的新适应证。所有他汀类
药物治疗均 可引起肝酶升高，发生率不到
1%
，单纯肝酶升
高不代表肝损伤。与他汀治疗相关的肝 功能衰竭病例罕见，
因此不建议常规定期检测肝酶。
转氨酶＜

3×ULN
的升高不
应视为他汀治疗的禁忌证。如果转氨酶＞

3×ULN，应停用他汀，待肝酶正常后再考虑继续或换用他汀治疗。非酒精性
脂肪肝、
慢性肝病、
代 偿性肝硬化均不是他汀治疗的禁忌证。
不同他汀的严重肌肉不良事件发生率存在差别，但总体发生
率低
[
。无症状的轻度肌酸激酶（
CK
）升高常见，因此，服
用他 汀后不建议常规监测
CK
水平，
除非患者出现肌肉症状，
如肌痛、肌无力等 。一旦患者出现肌肉症状并伴
CK
＞

5×ULN，
应停止他汀类药物治疗。
FDA
对
2005
年
1
月
7
日
至
2011
年
3
月
31
日不良反应事件数据库中他汀类药物相
关的 肌肉不良反应进行了分析。结果表明，瑞舒伐他汀肌肉
不良反应明显高于阿托伐他汀、辛伐他汀。而普伐 他汀与洛
伐他汀肌肉不良反应为最低。
6
种他汀类药物肌肉事件发生
率从高到 低依次为：瑞舒伐他汀
>
氟伐他汀
>
阿托伐他汀
>
辛
伐他汀
>
普伐他汀
>
洛伐他汀他汀在肾安全性方面存在异质
性。肾 功能良好的患者使用他汀是安全的。估算肾小球滤过
率（
eGFR
）＜

30 ml/
（min·1.73 m2）的患者瑞舒伐他汀禁
用，严重肾功能不全禁 用氟伐他汀；使用阿托伐他汀不需调
整剂量，其它均需调整剂量。瑞舒伐他汀发生肾毒性源于化
学结构式中的磺酰胺基团，同时由于瑞舒伐他汀的种族差异，
FDA
批准瑞舒伐他汀最大日剂量为
40 mg
，而
CFDA
批准
其最大日剂量为
20mg
。临床上使用他汀类药物的患者多数
联合使用其他药物，< br>而他汀类经过
CYP450
进行代谢，
临床
上易于发生药物间的相互作 用，从而导致严重后果；普伐他
汀及匹伐他汀这两种药物几乎不经
CYP450
代谢，
对需经肝
脏代谢的药物影响较小。洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀
需经
P4 50 3A4
代谢，和
CYP 3A4
强抑制剂（红霉素、克
拉霉素、伊曲康 唑等）联用时，注意调整药物剂量，避免发
生肌溶解和急性肾功能衰竭。葡萄柚汁含有抑制细胞色素P450 3A4
的成分，能够增加细胞色素
P450 3A4
代谢的药
物的血药浓度。服用洛伐他汀和阿托伐他汀时，避免饮用葡
萄柚汁。常规饮用量（
250ml< br>）葡萄柚汁对其它他汀类药物
影响较小，无临床意义。


62
评论





又一个门外汉


复旦大学附属华东医院心内科主任医师、
教授

10-30 15:56
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今天是谈各种他汀类药 物如何选择，那我就专门为正在服
用他汀不知如何选择、如何达标使他汀类药物能发挥最大效
用 ，
并将各种他汀类药物作个较。
希望让患者有更深的了解。
他汀类药物有二大作用：< br>1.
抑制胆固醇合成。
（
LDL
占总胆醇
60%
）< br>左右，
而
LOL
下降可减缓动脉粥样硬化的速率，
稳定
斑块， 甚至缩小或消失。
2.
他汀类除降低胆固醇合成以外的
“类效应”：
抑制炎症 趋化因子、
白介质
6
、
血小板聚集因子、
抗肿瘤坏死因子、
CD4
、提高前列腺素
E2
等多重抗动脉粥
样硬化作用并减少血管事件发生。 水溶性他汀类药物：如普
伐他汀（或称美百乐镇或普拉固）
、氟伐他汀（来适可）等
已 被羟化，不必通过肝酶即细胞色素
C
（
CYP
）
450
系统 代
谢，只需水解后即具有抑制胆固醇合成的活性药物。脂溶性
他汀类药物：因为所有药物中50%-60%
必须通过肝酶代谢
氧化还原后才能发挥活性作用或灭活，
而
CYP450
系统中最
拥挤的通道是
3A4
（只占全部肝酶
36%
，确有
50%-60%
的
药物代谢要通过它）
，
如辛伐他汀
（舒降临）
阿托伐他汀
（立
普妥）洛伐他汀（血脂康）等都要通过
3 A4
这条通道，而且
它们又都属于通过时的慢代谢药物，挤不过别的快代谢药物
就容易 发生血药浓度过高而产生横纹肌坏死、
（急性肾功能
障碍）
，肝功能损害等。而许多通 过
3A4
的药物和水果如：
红霉素类、抗霉菌的依曲康唑、氟利康唑、及许多心血管药
物如力平脂、络活喜、硝苯吡定、阿斯匹林、心律平、氨碘
酮、狄高辛、华法令及一些
ACEI
和某些
ARB
类降压药等，
而西柚汁、葡萄汁这些都是通道中的强代 谢物。他汀中的瑞