鼻咽炎症状持续性淋巴细胞减少是ICU获得性感染和入住ICU时持续低血压患者死亡的危险因素

2021年2月24日发(作者：脓胸病人的护理)
持续性淋巴细胞减少是
ICU
获得性感染和入住
ICU
时
持 续低血压患者死亡的危险因素

摘要

背景：重症患者可能会出现免疫系统的 转变，称之为应激后免疫抑制反应。我们期望通
过患者入
ICU
时的淋巴细胞计数及第
3
天的变化来预测患者
ICU
获得性感染以及死亡
的风险。


方法：从法国
ICU
数据库中选取在
ICU
住院时间超过
3
天，并存在休克或持续性低血
压成年患者。我们以入
ICU
时淋巴 细胞计数绝对值基线，及其入科
3
天后的变化来评
估其对
ICU
获得 性感染发生率和
28
天死亡率的影响。
我们以淋巴细胞计数值将入选患
者分成
4
组：
>1.5
×

10 3 cells/?L，
1-1.5
×

10 3cells/?L，
0.5-1
×

10 3cells/?L，以
及
<0.5
×

10
3cells/?L。


结果：共纳入
753
例患者。平均淋巴细胞计数为
0.8
×

10 3cells/?L[0.51
-1.29]
。共有
174
（
23%
）例患者发生感染；
28
天死亡率为
21%
（
161/753
）。入
ICU
时淋巴细胞
减少与
ICU
获 得性感染有相关性（
p < 0.001
），但和
28
天死亡率无关。去除淋 巴细
胞计数基线水平因素，第
3
天淋巴细胞计数未上升与
ICU
获得 性感染（分布风险比
sHR:1.37 [1.12
–
1.67], p = 0.002
）
及
28
天死亡率
（
sHR: 1.67 [1.37
–
2.03], p <0.0001
）
有相关性。


结论：入
ICU
时淋巴细胞减少和入
ICU
后
3
天淋巴细胞未上升可增加
ICU
获得性感染
风险，
而只有持续性淋巴 细胞减少可增加
28
天死亡率。
入
ICU
时和入
ICU后第
3
天的
淋巴细胞计数可以作为一种简单和可重复的应激后免疫抑制反应的标记 物。

关键词：免疫抑制反应，休克，
ICU
，院内，感染，存活，淋巴细胞绝对值


背景：

淋巴细胞减少症是指血液淋巴细胞计数下降至低于正常值（通常为
1.5
×

10 3
cells/?L），它反映了适应性免疫系统的损伤。多种疾病均可引起淋巴细胞 减少，且其
与感染高风险及不良预后相关。


在重症患者，尤其是感染性休 克患者，在经历最初的免疫系统过度刺激后，会对各脏器
功能产生二重打击，
这种现象通常被称 为应激后免疫抑制反应或代偿性抗炎反应综合征
（
CARS
）。它影响固有免疫和适应 性免疫系统。在此过程中，抗炎细胞因子水平增加，
例如，白细胞介素（
IL
）
-10
，相反促炎细胞因子水平降低，例如
IL-6
或
TNF-
α 。如自
身免疫细胞所证实的，免疫细胞在两个方面都有改变，定性和定量地改变
[ [5-7]
。持续
性的
CARS
与
ICU
获得性感染的风险和不良预后 有相关性
[7,8]
。


研究表明了危重病对淋巴细胞凋亡和无反 应性的影响
[9-12]
；然而，鲜有关于入院时的
淋巴细胞总数及其变化对
ICU
患者的预后价值的报道。
大部分研究都是通过淋巴细胞功
能障碍的生物标志物来 评估其预后，而非通过淋巴细胞总数。但是，淋巴细胞计数是
CARS
过程中一种简单且可重复 的标志物。研究显示，在急诊监护病房患者中，绝对淋
巴细胞计数降低对于术后脓毒症与菌血症的预测比 常规标记物更好

[13,14]
。此外，最
近的研究表明，
在菌血 症诊断后第
4
天，
持续性淋巴细胞减少可预测患者早期和晚期死
亡率，其中包 括脓毒症患者亚组
[15]
。


本研究的主要目的是根据入院时血 液中淋巴细胞绝对值及其在入院第
3
天的变化来评
估
ICU
获得性感 染的风险。其次是评估这些因素如何影响
28
天死亡率。


方法：

我们从
OUTCOMEREA
数据库（OutcomeRe a?）中的多中心前瞻性队列研究中收集
数据，并进行了回顾性研究。


伦理问题


本研究由我们的机构审查委员会（
CECICClermont-Ferrand-IRB，
5891;
参考：
2007-2016
）
批准，
根据 法国非介入性研究法案，
本研究不需要参与者知情同意授权签
字。但是，当患者及其近亲被问及 是否愿意参与数据库，没有人拒绝参与。


数据采集


由
ICU
主治医师每天收集数据，
并使用
VIGIREA?和
RHE A?数据采集软件将每位患者
数据输入电子病例报告表，
然后所有病例报告表格都将进入
OutcomeRea?数据库中。
数据库中所有的代码和定义都是在研究开始之前所确立的。记录每 个患者的年龄，
性别
和
McCabe
评分。
在入
ICU当天对于疾病严重程度使用简化急性生理评分
（
SAPS II
）
，序贯器官功能衰竭评估（
SOFA
）评分和格拉斯哥昏迷量表（
GCS
） 评分进行评估，并
使用
Knaus
定义来记录患者既往的慢性器官功能衰竭包括呼吸， 心脏，肝脏，肾脏和
免疫系统功能障碍，
入院类别
（药物治疗，
计划内手术或 非计划内手术）
，
入院诊断
（心
脏，
呼吸或神经系统功能障碍，感染等）
，
介入性操作
（动脉或静脉中心导管，
Swan-Ganz导管或气管内插管），器官衰竭的治疗（肌力支持，血液透析和机械通气）以及皮质类
固醇，胃粘膜 保护剂和抗生素的使用。选取
2006
年
7
月至
2012
年
5
月期间，参加
OUTCOMEREA
数据库的四个
ICU
中心患者每日淋巴细胞计数。所有患者入院第一天
淋巴细胞计数均纳入研究。
为了避免混淆偏倚 ，我们排除了既往有慢性淋巴细胞性白血
病（
CLL
），人类免疫缺陷病毒（
HIV
）感染或免疫系统发育不全的患者。同时我们也
排除了入院第四天即生命维持治疗受限的 患者。入院时休克或持续收缩压低于
90
mmHg
的患者纳入本研究。研究变量是入 院第一天的第一个淋巴细胞计数和入院后第
3
天的淋巴细胞计数变化。入院时淋巴细胞计数分为 四个类别：正常（
> 1.5
×
103 cells
/
μ
L
）
;
亚正常（
1
×
103 cells /
μ
L<
淋巴细胞≤
1.5
×
103 cells /
μ
L
）
;
低（
0.5
×
103 cells /
μ
L<
淋巴细胞≤
1
×
103 cells /
μ
L
）
;
极低（≤
0.5
×
103 cells /
μ
L
）。


入院第
3
天 淋巴细胞计数与基数的变化定义为二次变量：正常计数（≥
1.5
×
103 cells /
μ
L
）或相关增加（大于
0.2
×
103cells /
μ
L
），减少或无相关增加（≤
0.2
×
103 cells /
μ
L
）
。
同时，
我们在采取前一天或后一天 的数值来代替入院第三天的缺失值
（
n = 166
，
22.1
％）。


根据
HELICS< br>（欧洲医院通过监控链接感染控制）
[16]
，
院内感染定义为入院
7 2
小时后
发生菌血症，肺炎或导管相关感染。菌血症被定义为血培养中培养出病原菌。肺炎被定
义为胸部
X
线有肺炎征像，
肺部感染的临床表现和生物学特征与呼吸道标本的 阳性培养
结果相关：支气管肺泡灌洗液
[BAL
≥
104
菌落形成单 位（
CFU
）

/ ml];
防污染样本毛
刷（≥
103CFU / ml
）
;
防污染支气管取样物（≥
103CFU / ml
）
;
气道痰液（≥
105CFU
/ ml
）。导管相关感染被定义为导管培养阳性（≥
103CFU/ ml
），且需由医生负责治
疗。本研究只考虑分析第一个事件。


统计分析


患者的定量和定性变量特征用百分数或者中位数（四分位差）记 录，并视具体情况，采
用卡方分析或者秩和分析进行统计分析。


为了减少 淋巴细胞减少症和
ICU
获得性感染之间的混杂偏倚，
我们创建了一个倾向评分
来对入住
ICU
前
2
天患者的院内感染率作预测性的评估。
[17 ]

回归分析曲线被用于搭建该倾向评分，
其中包括了临床相关变量和单因素之间的 分析比
较。连续检查曲线的协变量的分对数。以下临床相关变量被引入该分析模型：年龄、性
别 、入住分类、中心、
Knaus
定义，
McCabe
评分，入住
IC U
主要原因（多器官功能
衰竭、心源性休克、感染性休克、昏迷、急性呼吸衰竭），糖尿病并发 症，低于或等于
SOFA
评分
2
类所评估的严重的实质性脏器疾病（心血管、 神经、肝、肾、凝血功能异
常
)
，急性呼吸窘迫综合征、机械通气、中心静脉导管、动 脉导管或肺动脉导管、体温、
服用胃保护药物、抗生素或皮质类固醇。


然 后，基于该倾向频分的逆概率加权处理（
IPTW
）
[18]
用于计算创建与 实际
ICU
获得
性感染相同或相似的预测性母体。
我们构建了另一个不使用< br>IPTW
处理的倾向分数模型，
包括解释变量、淋巴细胞计数基线和第
3
天变化情况
[19]
。我们选取
IPTW
的
5
—
95%
的百分位数来构建了一个新的评估模型稳定性的母体。

次分布危险比（
sHRs
）被用于评估入住
ICU
时淋巴细胞计数和第
3
天变化情 况导致的
ICU
获得性感染的危险性的独立影响。
而入住
ICU
之后 的死亡病例作为竞争事件。
其数
据的采集定于入住第
4
天至
28天。


第二个任务就是评估，
采取同样的方法评估淋巴细胞计数基线和 第
3
天变化情况对于死
亡风险的影响。
我们同样创建了一个倾向分数来对入住
ICU
头
2
天患者的
28
天死亡率
作预测性的评估 。
以下临床相关变量被引入该分析模型：
年龄、
性别、
入住分类、
中 心、
Knaus
定义，因心源性休克入住
ICU
、因需持续监护入住
ICU
、糖尿病并发症、低于或
等于
SOFA
评分
2
类所评 估的严重的实质性脏器疾病（心血管、神经、肝、肾、凝血功
能异常
)
，急性呼吸窘迫 综合征、机械通气、中心静脉导管、动脉导管或肺动脉导管、
体温、服用皮质类固醇。


次分布危险比（
sHRs
）被用于评估不使用
IPTW
处 理的倾向分数模型。而入住
ICU
之
后的死亡病例作为竞争事件。这些统计结果，P<0.05
认为有统计学意义。所有的统计
计算将应用
SAS 9.3
版本（
(SAS Institute, Cary, NC, USA)
）。

结果：

总体描述


来 自四个不同
ICU
的
2402
名患者
（图
1
），
其中
753
名符合标准。
平均年龄
68
岁
[ 56
；
78]
，
467
名男性（
62%
），入住< br>ICU
时的中位
SOFA
评分为
8
分
[5-11]< br>。医疗入住作
为最常见的原因
[596
名
（
79%
）
]
，
其中脓毒性休克是最常见的第一诊断
[154
名
（21%
）
]
。
559
名
（
74%
）< br>患者需机械通气、
前两天需要使用血管活性药物
480
名
（
6 3.8%
）
。
ICU
平均住院天数
9
天
[6-18 ]
。
总计
174
名
（
23%
）
患者有ICU
获得性感染，
161
名
（
21%
）
患者 于研究时间段死亡。





淋巴细胞计数中位数为< br>6[4-13]
。
患者入住
ICU
第一天的两份血液样本中的淋巴细胞 计
数百分比为中位数为
75%
。入住时的淋巴细胞计数中位数为
0.80[0 .51-1.29]*103cell/ul
。以下
4
类分布：
149
例患者（
20%
）的淋巴细胞计数正
常，中位数为
1.97
（1.70
–
2.80
）
*103cell /
μ
L；
141
例患者（
19%
）的淋巴细胞计数
范围在
1< br>–
1.5
×
103 cell /
μ
L
，中位数为< br>1.19
（
1.10
–
1.30
）
*103cell /
μ
L
；
278
例患者
（
37%
）的淋巴 细胞计数范围在
0.5
–
1.0
×
103 cell /
μ
L
，中位数为
0.72
（
0.61
–
0.84）
*103cell /
μ
L
。
85
例患者（
24%
）的淋巴细胞计数低于
0.5
×
103 cell /
μL
，中位数为
0.34
（
0.24
–
0.43
）
*103cell /
μ
L
。


在所有的174
名（
24%
）
ICU
获得性感染的患者中，其中
113
名（
64.9%
）诊断为肺
炎，菌血症（
21.3%
）
37
名，导管相关性感染
36
名（
20.7%
）。
13
名患者中，
2
种感
染被诊断在同一天。
肠杆菌科细菌为最常见 的致病细菌，
其次是铜绿假单胞菌和金葡菌
（表
2
，
3
）< br>
表一、患者入院特征

无
ICU
获得性
人数

变量

N=753
（
N=579
）

年龄

男性

住院时间
（天
9[6-8]
数）

中心

A
B
C
D
入院类别

内科

596(79)
457 (19)
139 (80)
501(66.5)
402(69)
105(14)
35(4.6)
112(15)
80 (14)
21 (3.6)
76 (13)
99 (57)
25 (14)
14 (8.0)
36 (21)
0.0030
406 (69)



86 (14)
27 (4.6)
73 (12)
95 (59.0)
19 (12)
8 (5.0)
39 (24)
0.002



0.003
142 (88)

7[5-13]
23 [14-37]
<.0001
9 [5
–
19]
10 [7
–
17]
0.18
68[56-78]
67.6[56-78]
69[55-77]
467(62)
342
（
59
）

125 (72)
0.4106
66.5[55-77]
0.0023
359 (61)
71.5[59-79]
108 (67)
0.02
0.13
感染
感染
（
N=174
）

有
ICU
获得性
P
值

（
N=592
）

（
N=161
）

存活

死亡

P
值

0.7400


454 (77)