甲状腺血管瘤系统性自身免疫病的发病机理(中文译版)

2021年2月24日发(作者：治疗宫颈糜烂的药物)
姓名：刘伊凡

班级：
2011
级生物技术班

系统性自身免疫病的发病机理

Marie Wahren-Herlenius, Thomas D?
rner
瑞典，
斯德哥尔摩，
卡罗林斯卡医学院，
医学系，
M Wahren-Herlenius
教授；

德国，柏林，查尔特
-
柏林医科大学，
DRFZ
，
CC12
医学系，
T D?
rner
教授；

通讯作者
: Thomas D?
rner
教授
,
德国，查尔特
-
柏林医科大学
,
柏林

10117
。
r@

这是一系列关于自身免疫性风湿症三篇论文中的第三篇。

《柳叶刀》

2013
；
382:819-31
翻译
by
刘伊凡

环境刺激基因易感个体后，会引发系统性红斑狼疮（
SLE
）
、干燥综合征和
皮肌炎等系统性自身免疫疾病。
精确的细胞和分子机制导致自身免疫 性疾病的发
生，
然而什么因素决定哪些器官参与其中尚不明确。最近，遗传易感性的相关研究表明，
环境诱导通过与疾病相关多态性的细胞通路起作用。
机体的耐受性被破
坏 后，
包括树突细胞在内的固有组织会提供一个决定性的微环境，
它影响免疫细
胞的分化 并进一步激活适应性免疫。由固有免疫细胞产生的干扰素
-1
激活
B
细
胞和
T
细胞，
在系统性自身免疫中起着核心作用。
反过来，
B细胞衍生的自身抗
体刺激树突细胞并产生干扰素
-1
。
这样就形成了一个 由天然免疫和适应性免疫组
成的正反馈循环。新的疗法能够实时准确地靶向几条重要的自身免疫途径。< br>
1
概


述

免疫系统进化而有抵抗入 侵病原并辅助组织受损后修复的功能。
系统性自身
免疫病患者体内的调节病原识别和避免自我攻 击的平衡机制被破坏。
此外，
炎症
的控制缺失，
在没有明显的感染时连续的免 疫激活发生，
并随着疾病的爆发与沉
寂显示出不同的幅度。
适应性免疫提供的免疫记忆 仍然是关注的中心，
然而固有
免疫在系统性自身免疫病发病机理中的角色目前也在紧张研究中。
相关研究表明
遗传危险性位点在系统性自身免疫病中是共有的，
因此发病机制可能相似 。
然而，
依然检测到个体疾病的特异性位点，
说明存在不同的免疫病致病通路。
同卵双胞
胎中
20%--30%
的一致性水平强调了与宿主基因作用的环境因素对我 们认识自身
免疫有重要作用。

目前有两种关于系统性自身免疫炎症的假说。
第一种，
固有和适应性免疫之
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间的屏障控制可能受到干扰，
通过正反馈调节加剧了持续的炎症反应，
并与干扰
素效应保持一致。
第二种，
由淋巴细胞再次自动激活反应记忆的适应性免疫活性
受损，
可能导致持续的炎症反应和耐受性 位点的缺陷。这两个观点并不矛盾，
固
有和适应性免疫的机制在系统性自身免疫中似乎都是可行 的。

系统性红斑狼疮、干燥综合征和皮肌炎等系统性自身免疫病有共同的临床、
免疫 学和遗传学特征，
同时也有疾病特异性的症状。
系统性红斑狼疮患者的几乎
任何器官都 可能成为自身免疫炎症反应的靶点，
然而干燥综合征大多仅限于攻击
外分泌腺；
皮肌炎 主要影响近端肌肉和皮肤。这篇综述参照系统性红斑狼疮、
干
燥综合征和皮肌炎，描述系统性免 疫病发病机制目前的认知情况。

2
自身免疫概述

对多个家庭和 普通人群的疾病发病率进行统计，
我们发现人对系统性自身免
疫增加或减少的威胁都有遗传倾向 性。
粗略统计免疫紊乱患者在普通人群的发病
率为
0.1%-1.0%
，然而 ，患者一级亲属的发病率大约增加了
5
倍，患病的同卵双
胞胎的个体间影响更大。尽管 患病风险随着与患者基因相似性的增加明显提高，
但是同卵双胞胎中大多数自身免疫病发病的一致性比例 不超过
20%-30%
。这表
明另外的一些因素
（例如环境因素）
对 遗传倾向性个体的发病有重要作用。
此外，
系统性红斑狼疮、干燥综合征和皮肌炎的女性患者占
80%-90%
，表明激素对于
发病率也有影响，在分娩期系统性红斑狼疮高发病率证 实了这一观点。

2.1
遗传易感性

以少数有多个系统性自身免 疫病患者的家庭为实验组，散发病例作为对照
组。
研究表明，遗传变异更易导致系统性自身免疫 病的发生。这些遗传变异可以
分为三类：稀有的（
<1%
）基因多态性和拷贝数的变异 ，普通的（
>1%
）单核苷
酸多态性（
SNPs
）和拷贝数的变异， 以及表观遗传学修饰。几乎没有准确找到
直接导致自身免疫病的遗传多态性和突变，
大多数已鉴 别的基因多态性充当着疾
病相关特征的基因序列的标记。
因此，
与疾病相关的基因可以 说是在基因信号的
强度和基因功能的基础上，做出的一个最好的猜测。

全基因组的相 关研究表明，
SNPs
已经鉴定了导致自身免疫紊乱的共有和特
异性的致病通路。在< br>MHC
位点中，发现了经典的（抗体参与）
MHC
Ⅰ型基因、
MHC< br>Ⅱ型基因和非经典的
（无抗体参与）
MHC
Ⅲ型基因的紧密联系。
由于基因
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密度以及位点的高度不均衡性，信号 的分离和准确识别依然有难度，与
HLA
Ⅱ
型分子有关的
HLA-DR3跟系统性红斑狼疮、
干燥综合征和亚型皮肌炎紧密相关。
系统性红斑狼疮中，
HL A-DR3
单体型与
DNA
抗体的产物有关，在皮肌炎中它
与抗
Jo 1
的产物有关，干燥综合征中
HLA-DRB1*03
与
Ro
的抗体 产物有关，它
是否会比
HLA
与疾病本身的联系更加密切呢？在
MHC Ⅲ型区域中，包括那些
编码补体因子
4
（
C4A
）和肿瘤坏死因 子（
TNF
）的许多基因是相关的。系统性
自身免疫病特定的自体抗体以及特异的MHC
单体型之间的主要联系在抗原呈递
中发挥作用。
这表明抗原呈递细胞和淋巴 细胞在非特异性免疫激活、
特异性免疫
反应以及建立免疫记忆过程中，都发挥着翻译信号的重要 作用。

2.2 MHC
位点与干扰素的产物有关

在系统性红斑狼 疮的全基因组相关研究已经鉴别了一些
MHC
非敏感性的基
因，特别是与
B< br>细胞和
T
细胞激活以及非特异性受体信号传导有关的通路。最
有意义且稳固联系 的基因有：
IRF5
，
STAT4
，
PTPN22
，
C8Orf13-BLK
，
TNFSF4
，
TNFAIP3
，PRDM1-ATG5
以及
ITGAM-ITGAX
。干燥综合征和皮肌炎的全基 因
组的早期研究同样表明，对于两种疾病
MHC
位点的
SNPs
都十 分复杂。干燥综
合征中，
IRF5
，
STAT4
，
BLK< br>以及
IL12A
在全基因组中意义重大。尽管非
MHC
多态性的次要等 位基因频率和比值比一般比
MHC
位点的低一些，
但他们对免疫
细胞信号转导 的量化阈值依然有作用。
这个新型的概念又涉及到一个问题：
几个
单独作用很小的遗传 因子如何结合起来增强系统性自身免疫的敏感性。
例如，
已
有实验表明，
IR F5
和
STAT4
风险等位基因相互关联导致系统性红斑狼疮和干燥
综合征的 敏感性增强。
系统免疫病中观察到
MHC
编码的基因与干扰素信号在功
能上有 联系。
浆细胞样树突状细胞在系统性红斑狼疮、
干燥综合征以及皮肌炎的
抗原呈递过程 中的作用以及这些细胞产生大量的
1
型干扰素反过来调节
HLA
的
表 达。
这些互相的关系说明，
自身免疫的特异性与
1
型干扰素的自身免疫力的起
始跟增强紧密相关。

2.3
通过基因多态性途径的环境触发行为

目前已发现一些诱发并促进系统性自身免疫的环境因素（图
1
）
。这些因子< br>通过疾病簇相关的基因多态性通路触发自身免疫。

化学物质（例如：芳香胺、有机磷酸酯）和药物（例如：利尿剂、降压药、
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Ca
2+
通道阻断 剂、质子泵抑制剂和
α
干扰素）能诱发可逆的类狼疮紊乱。
α
干扰
素 与（
α
β
ω
）干扰素受体（
IFNAR1
和
IFN AR2
）结合，触发了下游的信号转
导并调节一些基因：
TYK2
，
IKZF1
和
STAT4
在系统性红斑狼疮中的信号转导。
（图
1< br>）


图
1
：基因
-
环境相互关系的机械途径

红色的分 子系统性红斑狼疮的一个确定的全基因组位点编码（
p<5*10
）
。

LPS
：脂多糖



A20
：肿瘤坏死因子α
诱导蛋白
3
型抗体（
TNFAIP3
）


BCR
：
B
细胞受体

LYP
：
PTPN22

MDA5
：
IFIH1


ROS
：活性氧



TLR
：
Toll
样受体


ssRNA
：单链
RNA
TRIF:
含
Toll
样受体相关的干扰素活化子（
TICAM-1
）


-8
紫 外线使系统性红斑狼疮和皮肌炎患者的皮肤症状加剧。
它可能通过免疫途
径或细胞凋亡的诱导引 发系统性自身免疫。
细胞凋亡过程中自体抗原暴露，
并在
系统性红斑狼疮中缺陷性地摄 入凋亡物质，导致自体抗原与特异性
B
细胞的持
续性接触。
B
细胞受 体的下游信号包括
LYN
，
PTPN22(L
YP)
，
BL K
和
BANK1
分子运载系统性红斑狼疮的相关多态性。此外，细胞凋亡能产生自体抗 原，
如核
酸可能激活胞内的
Toll
样受体。
利用这些过程更高级的 特异性，
可以开发新的治
疗方法。

吸烟是另一个诱发系统性红斑狼疮，干燥综合征和皮肌炎的因素，
并且通过
多条途径促进疾病的发生（图
1
）
。与风湿性关节炎相似的是，吸烟和自身免疫
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肌炎中有助于自身抗体发展的
HLA
单体相关，这表明在已知的基因背景下，一
个特定的风险因素将显著增加个体的患病风 险。
吸烟引起非特异性免疫应答，
产
生一些
Toll
样受体的刺激性 混合物，如脂多糖
TLR4
，
1
分子的
TLR4
诱导物能< br>直接激活
TLR4
的信号转导并触发多条炎症通路。
信号通过与自身免疫相关的 基
因多态性分子进行传递，
同时信号是基因与环境相互作用的纽带和基础。
吸烟会增加呼吸道感染的风险，
也可能引起促进炎症反应的
Toll
样受体途径。
而且，
吸
烟会导致呼吸道中的自体吞噬反应，
ATG
蛋白在其中发挥着核心 作用。
ATG5
的
多态性与系统性红斑狼疮密切相关。
最后，
吸烟会 通过活性氧引起肺的细胞凋亡，
这也是引发和维持自身免疫应答的附加途径。

多数研 究者认为致病原是系统性自身免疫病的致病风险因素。
最初的许多假
说集中于致病原蛋白与内源 性抗原表位的交叉性的可能，
这种观点也称为分子拟
态。
基于我们目前在系统性自身免 疫的基因先决条件和
1
型干扰素核心作用的认
知，
研究焦点转移到致病原如何 通过
Toll
样受体等模式识别受体的作用引发自身
免疫。
下游的信号转导从 细胞表面或内体的
Toll
样受体
（
TLR7
，
TLR8< br>和
TLR9
）
开始，
在系统性红斑狼疮中有许多的基因多态性，
包括
IRAK1
，
TNFAIP3
（
A20
）
，
TNIP1
，
IRF5
和
IRF7
（图
1
）
。

2.4
表型表现的时间

大量的研究表明，
在临床症状发展和确诊长时间以前，
系统性自身免疫病的
自体抗体反应就已经发生了。
在患者确诊的前几年，
他体内的生物堆积组织样品
中已经存在明显的抗
Ro/SSA
。这一结论在对先天性心脏病患儿母亲的研究中同
样被证实。
尽管一些母亲在胎儿患先 天性心脏病时已经被诊断有系统性红斑狼疮
或干燥综合征，但是她们没有出现症状且呈现
Ro/ SSA
自身抗体阳性，对这些母
亲进行跟踪调查显示，
她们中大多数在后期表现出干燥 综合征和系统性红斑狼疮
的临床症状。
与此相似的是，
在磷脂抗体呈阳性的女性发生复 发性流产后的
12-15
年，
血栓栓塞性并发症的风险增加。
这些研究突出表 明，
即使对于基因易感群体，
从启动自身免疫到临床疾病特征需要很多年。
（图
2
）
。

关于驱动疾病发生的刺激行为我们知之甚少：哪些行为，它们是否 在一段特
定的序列或以特定的频率出现，
它们应答的自身免疫病的恶化途径等问题尚不明
确。
将疾病看作是一个过程和出现临床特征的时间概念，
而不是一个特异的发病
事件 ，从纵向角度来看系统性免疫病的发病机理可能更有价值。

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图
2
：临床表现的时间

环境刺激使有基因差异的个体（
A
和
B
）与基因相同的个体（
B1
和
B2
）产生自身 免疫并表现出系统性
自身免疫病的临床症状。在没有发展自身免疫的阶段，没有自身免疫的遗传倾向的个 体
A
与
B
接受相同的
环境刺激。具有相同基因易感性的个体（
B1
和
B2
）受到环境刺激之后，可能发展（也可能不发展）为自
身免疫和 系统性自身免疫病。


3
系统性自身免疫的非特异性免疫系统

非特异性免疫系统由物理粘膜屏障，
蛋白质和细胞（粒细胞，
自然杀伤细胞，
巨噬细胞和树突状细胞）组成，它是抵抗致病原和其他环境刺激的第一道防线。
树突状细胞的体内平衡直 接参与系统性自身免疫，
同时树突状细胞是抗原提呈细
胞，且主要合成
1
型干 扰素。在人体中，
不同类型的树突状细胞共同调节体液和
细胞适应性免疫
（图
3
）
。
体液免疫主要由
CD14+
树突状细胞合成的白介素
12
调
控，同时也受到
B
细胞和滤泡
B
辅助
T细胞的直接影响。皮肤中的细胞应答主
要由朗格汉斯细胞产生的白介素
15
和辅助
CD8+
杀伤性
T
细胞的活性
Th
细胞调
节。最后，
CD141+
树突状细胞不仅协助杀伤性
T
细胞，
也通过 白介素
12
的分泌，
协助体液免疫应答。此外，树突状细胞直接激活
B
细胞可能增强体液免疫力。

树突状细胞独特的免疫增强机制与组织特异性可能导致了病人个 体间器官
表现和免疫的异质性。这种共性普遍存在，
产生的
α
干扰素促进了免 疫激活
（图
4
）
，然而它也可能增加基本的免疫学差异。

3.1
自身免疫中的浆细胞样树突状细胞（
pDC
）和
1
型干扰素

1
型干扰素在系统性红斑狼疮，干燥综合征和皮肌炎中起着核心作用。药用
α
干扰素治疗癌症与肝炎后，
系统性红斑狼疮类疾病有类似报道。而且，系统性
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红斑狼疮患者体内的
α干扰素水平显著升高，
同时疾病的活性与严重程度也有相
应变化。一些症状（例如，皮疹、 发热和白细胞减少）以及免疫活性的标记和血
清中的
α
干扰素水平保持一致。
使活性狼疮患者的外周血单核细胞中的干扰素诱
导基因增强，这种所谓的干扰素信号（图
4）与发病程度也有关系。这些干扰素
调节基因的相似表达可由健康血细胞和系统性红斑狼疮的血浆样 品的共培养诱
导。
多于
90%
的基因表达抑制剂可由
α
干扰 素抗体获得，
但从
β
干扰素和
γ
干扰
素的抗体中无法得到， 这表明
α
干扰素是主要驱动系统性免疫病的
1
型干扰素。
对系统性红 斑狼疮患者大剂量使用静脉类固醇能使临床症状得到缓解，
也能解除
外周血单核细胞的干扰素信 号。
干燥综合征患者的外周血单核细胞与幼年的唾液
腺表达干扰素信号的基因，皮肌炎患者的诱 导干扰素基因在感染肌肉中表达。


图
3
局部环境对系统性自身免疫病感染器官的影响

器官的微环境决定了树突状细胞发育成 熟形成免疫原性、炎性或者耐受原性树突状细胞，并且受到各
种因素例如可溶性微生物分子，细胞因子以 及配体的相互作用。多种树突状细胞共同支持特异的多条
Th
细胞
-
分化途径 。细胞所处的对
Th
细胞亚群的可塑性也有影响，
T
细胞亚群之间的分化转移 取决于细胞因
子环境。由
1
型干扰素激活的树突状细胞能直接与初次和记忆
B
细胞接触，导致浆细胞的分化和
lgG
、
lgA
的产生。

IL=
白介素


RA=
视黄酸


TGF
β
=
转变生长因子
β

Th=
辅助
T
细胞

Treg=
调节性
T
细胞

Ig=
免疫球蛋白

大多数细胞能够被激活成为抗病毒防御机制的一部分，< br>并产生
α
干扰素。
但
是浆细胞样树突状细胞组成型地表达
α< br>干扰素并且数量比其他细胞高
1000
倍。
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这种浆细胞样树突状细胞高分度的存 在于系统性自身免疫的感染器官中，
使这些
细胞备受关注。
可在系统性红斑狼疮患者的 受感染皮肤中检测到浆细胞样树突状
细胞，
pDC
也可侵入干燥综合征患者的唾液腺， 在皮肌炎患者的感染肌肉中也
存在
pDC
。


图
4

不同细胞中
1
型干扰素激活的基因表达的影响

系统性自身免疫的免 疫激活导致
1
型干扰素的产生，从而继续激活大约
400
个基因
—< br>称之为干扰素信
号。不同的细胞类型
1
型干扰素激活基因的效应不同。

BAFF
：
B
细胞激活因子（
TNFSF13B
）


3.2
系统性自身免疫中
1
型干扰素的感应现象
产生的
1
型干扰素一般作为病毒感染的应答物，
然而在系统性红斑狼疮、
干
燥综合征和皮肌炎患者中发现，
pDC
也通过
Toll
样受体由内 生的核酸感应合成
干扰素。
Toll
样受体也可因自身抗体与核酸相关自体抗原
（组蛋白，
核糖核蛋白，
Ro/La
）的结合并形成免疫复合物而被激活。这种有干 扰素遗传因子的免疫复合
物，能够通过
Fc
γ
RIIa
在
p DC
中表达，刺激相关
Toll
样受体并激活后续转录因
子表达
α< br>干扰素。
被增强的嗜中性粒细胞外包含
DNA
的位点已经鉴别出是
pD C
中干扰素产生的附加促进剂但可能不是狼疮感应的唯一先决条件。

已有报道在1
型干扰素的产生与信号转导途径中发挥重要作用的基因与系
统性红斑狼疮以及干燥综合征 的联系。
IRF5
的多态性与
SLE
，干燥综合征以及
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