睾丸损伤调节性T细胞在自身免疫系统中的作用

2021年2月24日发(作者：磷酸铝凝胶)
调节性
T
细胞在自身免疫系统中的作用

来源：
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[ 09-09-18 11:20:00 ]
作者：段玉波

林圣云

编辑：
studa20

【关键词】

调节性
T
细胞

自身免疫系统

作用

免疫系统的稳态控制对机体至关重要。
1970
年代
,
就发现了一种具有免疫抑制性质的
T
细胞
-
调节性
T
细胞
(regulatory T cell, Treg)，近年来成了免疫学领域研究的热点。现就调节性
T
细胞（
Treg
）在 自身免疫系统中作用的相关
文献
作一综述。



1
调节性
T
细胞的分类及功能


调节性
T< br>细胞可分为天然产生的
自然
调节性
T
细胞
（
nTre g
）
和诱导产生的适应性调节性
T
细胞
(aTreg
或iTreg)
，如
Th3
、
Tr1
，另外尚有
CD8 Treg
、
NKT
细胞等，与自身免疫性疾
病的发生关系密切，其异常表达可 导致自身免疫性疾病。



1.1
自然调节性
T
细胞（
nTreg
）



主要为
CD+4 CD+25 Treg
。
Sakaguchi
等［
1
］将
CD+4 CD +25Treg
缺陷的小鼠的
T
细
胞转移到裸鼠中会导致多种自身免疫性疾病 ，
而预先输入
CD+4 CD+25Treg
可预防这类疾病
的发生；将正常小鼠脾脏的
CD+4 T
细胞去除
CD+25
细胞后转移给同基因型
T
细胞缺陷小
鼠将导致各 种器官特异性自身免疫性疾病
（包括Ⅰ型糖尿病、
甲状腺炎和胃炎等）
和系统性
消耗疾病，而注射
CD+4 CD+25
细胞群可以抑制这些自身免疫疾病的发生，从而最早 证明
了该群细胞具备免疫调节能力。
CD+4 CD+25 Treg
约占外周血及脾脏
CD+4 T
细胞的
5%
～
10%
，
CD+4 CD+25 Treg
除表达
CD4
分子和
CD25
分子外，其特征标志为其高表达转录因
子
Foxp3
。
Foxp3
不仅能作为
CD+4 CD+25 Treg
的标志分子，还是决定
CD+4 CD+25 Treg
功能的 关键基因。
Scurfy
小鼠的淋巴细胞增殖病和
Foxp3
基因除（
Foxp3-/-
）小鼠引起的疾
病与人类的
X
染色体连锁的自身免疫性变 态反应失调综合征（
XLAAD
）疾病非常相似外，
且
Foxp3-/-小鼠不显示
CD+4 CD+25 Treg
活性。
CD127
也可作为 该群细胞的一个特异性标
志，
Foxp3
高表达和
CD127
低表达 之间有很好的相关性，
即
Foxp3
的细胞群为
CD-127 CD+4
CD+25 Treg
分泌
TGF-
β
和
IL-10
，这两种细胞因子与其免疫调节功能的发挥相关［
2
］。



1.2
适应性调节性
T
细胞（
aTreg
或
iT reg
）



它是在小剂量抗原或免疫抑制性细胞因子诱导下由 外周幼稚
T
细胞发育而成，
包括
Tr1
，
Th3
等 细胞，主要分泌
IL-10
和
TGF-
β
发挥免疫负调控作用。（< br>1
）
Tr1
型
CD+4
调节性
T
细胞：体外 以
IL-10
刺激抗原特异性的
CD+4 T
细胞克隆，可以获得一群细胞因 子表型区别
于
Th1
和
Th2
细胞的
CD+4 T
细胞群［
3
］。该群细胞主要分泌高水平的
IL-10
、中等水平
的
TGF-
β
和
IFN-r
，不分泌
IL-4
和IL-2
，被称为
Tr1
细胞。
Tr1
细胞可以通过分泌
IL-10
和
TGF-
β
抑制幼稚型和记忆型
T
细胞增殖 反应，
当把该群细胞和
CD+4 CD45 RBhi
细胞共同输
给
SCID
小鼠后，
可以防止自身免疫性肠炎的发生。
在接受同种干细胞移植的重症免疫 缺陷
患者体内，也发现了
Tr1
细胞，与
CD+4 CD+25 Treg< br>相似。
Tr1
细胞也需要抗原对
TCR
的
激活以发挥调节作用 ，其体内抑制作用依赖
IL-10
，体外抑制作用机制可能是通过细胞间接
触。（2
）
Th3
型
CD+4
调节性
T
细胞：它分泌 产生大量的
TGF-
β
，对
Th1
和
Th2
都有抑 制
作用，
Th3
细胞在抗原特异性激活后可分泌
TGF-
β
和水平不等的
IL-4
和
IL-10
［
4
］。



1.3
CD+8
调节性
T
细胞



人体内的
CD+8 Treg
主要来源于
CD+8 CD-28T
淋巴细胞。体外研究表明，用
GM- CSF
刺激后，
单核细胞分泌的
IL-10
在产生
CD+8 Treg
过程中起重要的作用。
CD+8 Treg
有
CD+28
和
CD-28
两个亚群，目前研究较多的是
CD+8 CD-28
，
CD+8 CD-28
是具有免疫抑制作用的
Treg
，
又分为
3
型，Ⅰ型细胞通过与树突状细胞的直接接触，改变树突状细胞共刺激分子的
表达并发挥其抑制作用；Ⅱ型细胞则通过细胞因子
IFN-r
、
IL-6等发挥其抑制作用，不需要
与抗原递呈细胞的直接接触；Ⅲ型细胞主要通过分泌
IL-10
发挥其抑制作用。



1.4
自然杀伤性
T
细胞（
NKT
）





它是一群独特的
αβT
细胞，
除表达
T
细胞受体
TCRαβ
外，
还表达
NK
细胞的受体
NK1. 1
或
NK161
。
NK T
细胞一方面激活的
NKT
可以迅速分泌大量
IL-4,IL-10
等
Th2
型细胞因子，
分 泌
IL-13
调节
CD+8T
细胞功能，从而控制多种自身免疫性疾病的发生 ，另一方面通过迅
速分泌
IFN-r
，
TNF
等
Th1型细胞因子，又可增强抗肿瘤免疫。



2
调节性
T
细胞与自身免疫性疾病的关系



2.1
调节性
T
细胞与Ⅰ型糖尿病


< br>Ⅰ型糖尿病
(T1D)
是由于自身反应性
T
细胞持续活化并破坏胰岛< br>β
细胞
,
使胰岛素分泌功
能受损引发的代谢紊乱综合征
,属于自身免疫性疾病。
T1D
的发病与调节性
T
细胞的数目、
功 能以及调节性
T
细胞与效应性
T
细胞的比例失衡有关
［
5< br>］
。
但在大多数易感个体中
,
环境
因素
(
微 生物、
化学物质、
食物等
)
和基因异常会影响胸腺内
CD+4 CD +25Treg
的产生
,
抑制其
发育、改变其调节活性
,
易 引起自身免疫性疾病的发生，
CD+4 CD+25 Treg
在胸腺产生后，
进入外 周发挥功能，它在外周的长期存在依赖于自身抗原和
CD-28 B7
、
CD-40 CD40L
共刺
激分子的慢性刺激［
6
］。阻断非肥胖糖尿病
(NO D)
鼠
CD-28B7
通路可使
CD+4 CD+25 Treg
减 少而使自身免疫性疾病加重。
在自身免疫性糖尿病患者及
NOD
鼠体内
CD+ 4 CD+25 Treg
数量均减少［
7
］，且在发生自身免疫糖尿病之前，就已出 现该细胞功能异常，表现为体外
不能抑制多克隆活化的
CD-25Treg
增殖，其作用可能通过
TGF-
β
途径发挥。
NK T
细胞不能
阻止致病性
CD+4 T
细胞的最初活化和增殖，但可阻抑其IL-2
和
IFN-
γ
的产生和后期增殖，
从而使
CD +4 T
细胞不能致严重的胰岛炎及破坏
β
细胞。但是
T1D
也是一 种自身免疫疾病，
CD+8 Treg
的复杂性和多样性提示可能与
CD+4 Tre g
一起，在控制
T1D
发病中起着重要的
作用。基因位点
Idd6< br>使
NO D
小鼠有自行发生Ⅰ型糖尿病的倾向，通过使用纯化的脾细胞
和纯化的
T
细胞进行转化实验
,
发现基因位点
Idd6
调节糖尿病发 病的一个主要机制是通过调
控调节性
T
细胞的活性［
8
］。



2.2
调节性
T
细胞与系统性红斑狼疮



调节性
T
细胞在系统性红斑狼疮（
SLE
）中 主要与自然调节性
T
细胞有关：（
1
）
SLE
的发病可能与
Treg
的减少有关：
SLE
患者外周血中
CD+4 CD+25 Treg
数量明显减少，
SLE
活动期患者外周血
CD+4 CD+25 Treg
数量较之
SLE
非活动期患者及正常人均明显减少，
CD+4 CD+69 T
细胞数量较正常人增加［
9
］。
SLE
活动期
IL-2
的产生受到抑制与
T
细胞数
量的变化一致
,
由此 证实
CD+4 CD+25 Treg
在
SLE
活动期明显减少，
S LE
发生的时候体内自
身抗体大量增加，
CD+4 CD+25 Treg
是 被其不适当的诱导至凋亡而清除；
（
2
）
Treg
抑制
Th
细胞的活性及
B
细胞功能：
Treg
可通过细胞间直接接触机制和细 胞因子分泌机制抑制
Th
细
胞活性，从而有可能避免
SLE
的发生；
（
3
）
Treg
抑制树突状细胞
(DC)
的成熟和 抗原递呈功
能：
DC
能够促进
SLE
的发生；
（
4
）
Treg
分泌的
IL-10
可抑制
IFN-
α< br>的产生：
IFN-
α
诱导产
生的抗病毒基因产物
RNA
依赖的蛋白激酶
(PKR)
、
寡腺嘌呤核苷酸合成酶
(OAS)
、
核糖核酸
酶配体
(RNASL)
、
Mx
蛋白等与
S LE
的发病有关。
Vigna-Perez
等［
10
］观察
Rituximab
（抗
CD20
）与免疫抑制剂同时使用
治疗
22
个活动性狼疮性肾炎患者（
WHO
分型主要是Ⅲ和Ⅳ
型）的临床和免疫学效果 ，第
30
天
CD+4 CD+25 Treg
、
Tr1
和< br>Th3
的数量均显著上升，提
示
Tr1
和
Th3
与< br>SLE
也有一定的关系。
CD+8
、
CD-28 Treg
与
SLE
关系的报道不如
CD+4
CD+25 Treg
多。有报道认为两者之间无论是从健康人与
SLE
患者的
CD+8
、
CD-28 Treg
的
水平差异，还是从
CD+8
、
CD-28 Treg
的水平与疾病活动度上，均无统计学意义［
11
］。



2.3
调节性
T
细胞与再生障碍性贫血



再生障碍性贫血（
AA
）是一种以全血细胞减少、骨髓造血功能衰竭为特征 的血液系统
较为常见的疾病。
AA
时，
T
细胞功能异常亢进是细胞毒 性
T
细胞的直接杀伤作用引起骨髓
衰竭的重要原因，
Treg
能够抑 制和调节
CD+4
和
CD+8T
细胞的活化和增殖，起到负调节作
用 。
Chen
等
［
12
］
发现
Treg
与< br>T
细胞之间的抑制活化不平衡导致了骨髓的衰竭，
输注
CD+4
CD+25FOXP+3 T
后逆转
AA
发展
的事实进一步论证了
CD+4 CD+25 Tr eg
在
AA
发病中的作
用。
Solomou
等［
1 3
］证实
AA
患者
CD+4 CD+25 Treg
以及
CD+4 CD+25 FOXP+3 Treg
的
相对和绝对 数量均低于健康人。
AA
患者除了外周血循环中
CD+4 CD+25 Treg数量明显减
少
,FOXP3
及转录因子
NFAT1
的表达也明显 下降
,
其中
NFAT1
在
CD+4 CD+25 Treg
的免疫
抑制方面
FOXP3
起着协同作用，
由此可见
CD+4 CD+25 Treg
数量和功能的异常是
AA
疾病
发生、发展重要环节之一。



2.4
调节性
T
细胞与特发性血小板减少性紫癜



特发性血小板减少性紫癜
(ITP)
患者体内存在多种
T
淋巴细胞异常
,
尤其是
T
细胞亚群功
能和比例失调
,
在
ITP
发病中起着重要的作用［
14
］。
ITP
患者外周血
CD+ 4 T
细胞、
CD+4
CD+25Treg
数均低于对照组
,CD+4 CD+25/CD+4
的比 值也显著降低
,
使机体内免疫耐受平衡
破坏［
15
］。细胞数量减少
,
分泌的细胞因子含量降低
,
可能导致细胞免疫抑制功能减弱
,自身
免疫耐受平衡被打破
,
出现激活的自身反应性
T
细胞增多< br>,
血小板破坏增加；
T
淋巴细胞激活
增多
,
还可辅助
B
细胞产生更多的抗血小板抗体
,
血小板破坏增加
,
出现血 小板减少、
皮肤及黏
膜出血等症状，提示
T
细胞在
ITP
发 病机制中可能发挥着重要的作用。



2.5
调节性
T
细胞与自身免疫性溶血性贫血