鬼头太敏感肿瘤具有多种抑制免疫系统及其效应因子的机制

2021年2月24日发(作者：沧州不孕不育)






肿瘤具有多种抑制免疫系统及其效应 因子的机制，
以达到免疫逃逸的目的。
肿瘤免疫
治疗的主要目标是增加特异性抗肿瘤< br>CD4+
和
CD8' T
细胞免疫反应。
“免疫检验点”即为抑
制受体和抑制信号通路，这些“检验点”在正常情况下能抑制
T
细胞的功能，同时在肿瘤组织中可能被肿瘤利用形成免疫逃逸〔
‘」
。肿瘤特异性
T
细胞上的共受 体介导的抑制信号
可
阻
碍
抗
癌
免
疫
，阻
断
肿
瘤
上
这
种
抑
制
免疫
信
号
，
可
最
终
达
到
消除
肿
瘤
的
目
的
。
PD-1( program meddeath-1)
作为
T
细胞抑制受体，
在肿瘤细胞中可限制
T
细胞效应子的功能，
在肿瘤免疫逃逸中具有重要作用〔
0
。本文就
PD-1
及其配体、
PD-1
/
PD- Ls
信号通路以及
PD-1
抗体在肿瘤治疗中的应用作一综述。

1. 1

PD-1
的发现
1992
年，在研究可诱导性 细胞程序凋亡中，对
LyD9
和
2B4. 11
细胞采用
削减杂交法 得到了
PD-1
，当时认为该分子与细胞死亡相关，因此称其为程序性细胞死亡
1受体。随后却发现，
PD-1
并非直接与细胞程序性凋亡相关〔
0
。直至
1998
年，有研究者发
现，某种杂交的小鼠可自发狼疮样关节炎和肾小球肾炎，小鼠 脾脏肿大，产生了大量非
T
细胞依赖抗原的特异性抗体。自此，研究者对
PD-1具有负向调节免疫的功能有了初步的认
识

PD-1
小鼠缺失试验表明，
PD-1
具有抑制
T
细胞活化的功能，
PD-1
缺失的小鼠 会出现
延迟性、器官特异性自身免疫。
PD-1
的缺失在不同情况下均能加速组织特异 性自身免疫疾
病，如红斑狼疮的
LPR
模型及糖尿病的
NOD
小鼠模 型〔
6
」
。同时，基因学证明，
PD-1
可
能在外周组织中 作为淋巴应答的抑制子存在





PD-1
在 活化的
T,B
细胞及单核细胞中表达，也在树突状细胞
(}dendritic
cells
DCs)
与
NIA T
细胞相互作用的调节性
T
细胞
(}T regulatory cells } Tregs)
中表达。研究发现，
PD-1
与肿瘤的免疫逃逸相关，其被
T
细胞受体
(}T
cell
receptor
TCI}
信号诱导，并在慢病毒感染
及癌症中上调无衰竭
T
细胞。






PD-L1 (B7-H1)
和
PD-L2 CB7-DC)
是
PD-1
结合配体 ，属于
B7
家族蛋白成员〔
‘。
」
，
是工型糖蛋白，具有< br>IGV
和
IGC
结构域。
PD-L 1
在
T
细胞、
B
细胞、巨噬细胞、
DCs
以及
一些非免疫细胞中表达。肿瘤细胞中的
1
型及
2
型干扰素
(interferon } IFN)
可上调
PD-1
的表
达。研究发现，
PD-L1
配 体涉及宿主免疫系统的逃逸及肿瘤抗凋亡的活性〔
“」
。
PD-L1
的广泛表达表明
PD-1 / PD-L1
在调解效应
T
细胞应答中具有重要 作用。在抗原递呈细胞
(antigen
presentingcells } APCs)
中
PD-L1
表达在外周组织，直接抑制淋巴球的自身反应。

程序性死亡分子
1(programmed death 1, PD
一
1)/PD
一
1
配体
(PD-1 ligand, PD-L1 )
信号通路
的激活可导致免疫抑制性肿瘤微环境形成，使肿瘤细胞逃避机体免疫监 视和杀伤，而阻断
PD-1/PD-L1
信号通路可以逆转肿瘤免疫微环境，增强内源性抗肿瘤 免疫效应。目前免疫检
查点阻滞剂抗
PD-1
、抗
PD-L1
抗体因 其特异性强、副作用低、肿瘤控制时间长等优点已成
为治疗
NSCLC
新方向






PD-1
是免疫球蛋白
B7- CD28
家族成员之一，由胞外段、疏水性跨膜区、胞内段组
成，其胞内段含有免疫受体酪氨酸 抑制基序
(immunoreceptor
tyrosine- basedinhibitory
motif,
ITIM)
、免疫受体酪氨酸转换基序
(immunoreceptor tyrosine-based switch motif, ITSM)[
“
]
。 其
中，
ITSM
的激活与效应性
T
细胞应答活性密切相关。
PD-1
可表达于活化的
CD4' T
细胞、
CD 8' T
细胞、
B
细胞、自然杀伤
T
细胞、单核细胞和树突状细胞上
[fiol。另外，研究
[is]
显
示
PD-1
也表达于调节性
T
细胞
(regulatory T cell,Treg )
，并能促进
Tr eg
细胞的增殖，抑制免
疫应答。
PD-1
包括两个配体
:PD-L 1
，


PD-L2(B7-CD
）
CD273)[
‘斗
]
。
其中，
PD-L1
是
PD-1
的主要配 体，在许多恶性肿瘤中高表达，包括
NSCLC}'s}'6}
、黑色素瘤
[fll< br>、肾细胞癌
[ls}
、
前列腺癌
[lv}
、乳腺癌
[ 2U}
、胶质瘤
[21}
等。研究
[22,23
发现
PD- LI
在肿瘤浸润性树突状细