脑溢血治疗2021年卵圆孔未闭与偏头痛的研究进展(全文)

2021年2月24日发(作者：阴天乐)
2021
年卵圆孔未闭与偏头痛的研究进展（全文）



偏头痛是临床常见的慢性疾病之一，至今发病机制尚不清楚。由于偏
头痛对患者的身心健康造成严重影响 和损害，降低了患者的生活质量和工
作效率，并且给家庭和社会带来严重的经济负担，因而深入了解偏头 痛的
发生机制对于预防和治疗偏头痛至关重要。临床实践中，有学者发现偏头
痛可能与偏头痛存 在关联，并提出右向左分流可能是先兆性偏头痛患者发
生脑卒中的罪魁祸首机制的假说，但也有学者对此 持有不同意见。本文旨
在通过对卵圆孔未闭与偏头痛的可能关系、可能机制及介入治疗的疗效进
行系统综述，为临床中进一步预防和治疗偏头痛提供更充分的理论依据。


一、卵圆孔未闭与偏头痛的概念



卵圆孔是位于原发隔和继发隔 交界处的裂隙，
在胎儿发育过程中作为
沟通心房之间的先天通道。在子宫内，含氧血经脐静脉进 入右心，经卵圆
孔绕过肺循环进入全身循环。这种从右到左的分流形成了胎儿循环的基础
【1
】。卵圆孔未闭指出生后卵圆孔瓣未能与继发隔完全融合，导致心房
水平分流的先天性心 脏病。在大约
75
％的个体中，卵圆孔在几年内关闭。
卵圆孔未闭形成的原因有待进一 步的研究，目前考虑可能与常色体显性遗
传有关【
2
】。卵圆孔未闭最初是在尸检时发 现的，其发生率大约为
27
％
~29
％
【
3
】。
人群中大约
25
％的人超过
3
年仍未闭合者称为卵圆孔未闭，
然而大多数卵圆孔未闭患者没有显著的临床症状，其中仅
2
％的患者会出
现临 床变现，且往往是在咳嗽、剧烈活动、瓦氏动作下、肺动脉高压等致
使右房压力明显增高及右向左分流的 情况下出现。




偏头痛是一种常见的、慢性的、多因素的神经 血管疾病，以严重的头
痛和自主神经系统功能障碍为特征，临床中典型的症状以反复发作的一侧
或双侧搏动性头痛为主要表现，发作时患者可出现恶心、呕吐等胃肠道反
应，少数病例发作前伴视觉、感 觉和运动障碍等先兆。偏头痛在儿童和青
少年中很常见。其患病率大约为
0.5
％至< br>13.6
％，并随年龄增长而增加。
7
岁至
11
岁之间的性别 分布几乎相等。在青春期，男女比例变为
3:1
，一
直延续到成年。偏头痛的发病年龄 通常在
20
至
64
岁之间，超过
80
％的
人首次发 病在
30
岁之前，并在中年时趋于减少【
4
】。偏头痛以往通常被
认 为是一种原发性的神经系统疾病，但近年来逐渐有研究推测其可能是一
些潜在疾病的早期表现或伴随症状 ，例如较常见的有腔隙性脑梗死、脑白
质病、动静脉畸形、缺血性脑卒中等常见的脑血管事件。


二、与卵圆孔未闭相关性偏头痛的可能发病机制



人 群中大约有
13
％的个体患有偏头痛，而其中大约三分之一的人，
也就是总人群中的有
4
％的个体患有先兆偏头痛，且偏头痛在女性中比男
性更常见【
5
】 。在
Goadsby P J
等人在小鼠模型中发现，雌性小鼠较雄
性小鼠更易出现行 路不稳、眩晕等神经系统症状。其原因可能是在实验过
程中并未充分考虑并控制不同性别小鼠的激素水平 及发情周期，因此可以
推测偏头痛可能受雌性动物的发情周期或者人类女性的月经周期影响
【< br>7
】。




先兆偏头痛
(MA)
是一种特殊类型的偏头痛，往往会先以神经、视觉、
语言、
感觉或运动症状等作为先兆，其后
5
－
20
分钟左右才开始出现偏头
痛症状。每次发病时间不 定，持续时间约
5
－
60
分钟。近年来越来越多的
研究认为先兆性偏 头痛可能与卵圆孔未闭相关，尤其是存在较大的右向左
分流时可能作为血栓、血小板聚集物、血清素等物 质的通路，从而诱发各
种疾病【
7
】。起初开始提出卵圆孔未闭与偏头痛可能存在联系 的是
1998
年
Del Seete
等人的一项对照实验研究。实验中招募了
44
名难治性偏头
痛患者，
77
名
50
岁以下局灶 性脑缺血患者，并以
50
名正常人群作为对
照。经患者的肘前静脉注射微泡盐水或造影 剂，观察当患者平静呼吸或立
刻做

Valsalva
动作两种不同情况下， 通过经颈部血管超声观察脉管系统
产生微气泡的情况。注射后
15s
内如果可观察到< br>2~3
个微气泡时则被认
为是心内分流的阳性发现。
44
名偏头痛患者 中有
18
人被认定为存在右向
左分流，
73
名局灶性脑缺血患者中有
26
人存在分流。
50
名对照组患者
中仅有
8
人存 在右向左分流，
其结果存在显著统计学差异
(P
＜
0.05)
【19
】
。




目前公认的机制考虑可能是 血管活性物质
(
通常由肺循环过滤
)
进入体
循环所致，卵圆孔未闭的 存在可能使血管活性物质从肝或门脉循环进入颈
总动脉循环而触发这一过程。血清素（或称
5< br>－羟色胺）作为一种常见的
静脉血管活性物质被认为与该过程相关。正常情况下，血清素是由肺单 氨
基酸氧化酶
(MAO)
代谢的，
但如果其通过卵圆孔分流避开了肺循环的滤 过
和灭活作用，在右向左分流的作用下直接进入动脉系统，并在脑动脉中沉
积到一定浓度时，可 刺激神经感受器，并与相应的神经元受体相结合从而
触发偏头痛发作并加速加剧先兆期症状【
8
】。近年来也有报道指出除了
血清素之外，谷氨酸、空气、聚苯乙烯、胆固醇结晶等微粒物质等 也有可
能参与了这一过程【
9
】。




另一种机制可能是矛盾栓塞引起短暂性脑动脉闭塞或脑动脉供血区
低灌注，导致大脑亚临床梗死，引起 偏头痛等局部神经系统症状。尽管可
以通过卵圆孔的血栓或栓子直径一般较小，但考虑到脑组织对缺血缺 氧的
高度敏感性，直径＜
1mm
的微小的血栓足以引起脑组织亚临床梗死，从
而引起偏头痛及局部神经系统症状【
10
】。


三、卵圆孔未闭的诊断方法



如何评估及验证偏头痛患者是否还 同时存在卵圆孔未闭是另一个有
争议的课题。
目前常用的诊断方法是通过对比经胸超声心动图< br>(TTE)
和经颅
多普勒
(c
－
TCD)
在左侧循环 中的观察到的微泡数量
(
在没有卵圆孔未闭的
情况下由肺循环滤出
)
，
从而对患者心房间隔水平上是否存在卵圆孔未闭进
行鉴别。经胸超声心动图是一种灵敏度相对 较低的检测方法，特别是在青
少年和成年人中。但经胸超声心动图的优势在于可以初步判断卵圆孔未闭< br>的大小，根据分流微泡的数量，
5
个微泡可初步判定为小缺损，
6~25
个
微泡为中缺损，＞
25
个微泡为大缺损，若微泡持续超过
5
个心 动周期则
考虑为来自肺动静脉分流【
11
】。在同一视图中可测量了卵圆孔的最大直< br>径，直径＜
2mm
的
PFO
为小，
2
－
4m m
为中等，≥
4mm
为大缺损。
c
－
TCD
则是通 过检查中得到的微泡最大数量，
可以大致判断卵圆孔未闭的
水平，若微气泡数量为
1~ 10
个则考虑可能存在小分流；若微气泡数量＞
10
个，
且呈现出阵雨方式，
则考虑存在中分流；
若患者微气泡为阵雨方式
并呈现布帘状，
且无法辨别单个 气泡形态，
则考虑可能存在大分流
【
12
】
。
c
－
TCD
作为一种相对无创的影像学检查方法，其可重复性及高敏感性已
被得到多项研究 的证实【
13
－
17
】。然而，上述这两种技术均无法精准地
确定分 流的水平。
第三种常用的诊断方法是经食道超声心动图
(TEE)
，
它可以直接显示卵圆孔未闭的分流，在目前的技术条件下被认为是明确诊断的
金标准。相比之下
TTE
敏感性较差，常低估了分流的严重程度【
18
】。考
虑到行
T EE
检查时需要将探头置入患者食管中，并同时要求患者配合
Valsalva
动作来 增强其敏感性，多数初诊患者配合度较差，故而时常需要
使用镇静剂，
但也因此使被检者无法充 分完成
Valsalva
动作，
从而导致了
TEE
检查的难度及实际 可操作性均不甚理想。此外，
TEE
是一种侵入性相
对较强，且具有潜在的创伤。因此 ，
TEE
也同样存在其局限性，在目前的
医疗实践中，仍然使用
TCD
或
TTE
作为初筛卵圆孔未闭的主要手段。


四、卵圆孔未闭封堵术缓解偏头痛的循证医学证据与争议