性保健图片内皮功能

2021年2月23日发(作者：减肥反弹)




关键词】

糖尿病
,
非胰岛素依赖型
;,
内皮< br>;,
动脉粥样硬化
;,
一氧化
氮


关键词
:
糖尿病
,
非胰岛素依赖型
;
内皮
;
动脉粥样硬化
;
一氧化氮


糖尿病为全身系统性疾病
,
血管病变是其主要并发症
,
而动脉粥样硬化
(as)
是
2
型糖尿病的重
要并发症和致死原因。
许多研究证实，
在动脉粥样硬化早期血管内皮功能即出现下降
,
这种功
能性的改变明显早于动 脉粥样硬化的形态学改变。血管内皮功能的存在为许多疾病的病理生
理过程提供了新的诠释
,< br>内皮功能异常是糖尿病性血管并发症的始发因子
,guangda
等研究显
示糖 尿病患者的内皮功能明显降低
[1]
。
笔者就
2
型糖尿病内皮功能紊 乱与动脉粥样硬化作一
综述。


1
血管内皮的功能


血管内皮是一个十分活跃的内分泌代谢器官
,
其功能主要有参与血管的形成
,
屏障功能
,
接受、
传递信息与内分泌作用
,
调节 血管的舒缩
,
抗凝、
抗血栓作用
,
代谢转化灭活某些物质，
参与调
节脂质代谢
,
抑制白细胞黏附与炎性反应等。血管舒张功能有两种形式
:
一种为内皮依赖性
(edd),
是指内皮细胞在药物
(
如乙酰胆碱
)
或生理刺激
(
如反应性充血
)
的作用下释放内皮衍生舒张因子
(edrf/no),
从而引起血管舒张
;
另一种为非内皮依赖 性
(eid),
是指本身为
no
供体的
药物
(
如硝 酸甘油等
)
，不依赖于血管内皮可直接释放出
no
引起血管舒张。
n o
是血管舒张因
子
,
是内皮细胞释放的有效的血管舒张剂
,
对保持血管稳态起关键作用
,
由血管内皮细胞产生
后
,
通过弥散方式 进入血管平滑肌细胞
(vsmc),
在
vsmc
内
,no
激 活鸟苷酸环化酶
(gc),gc
将三
磷酸鸟苷转换成细胞内环磷酸鸟苷酸
(c gmp),
细胞内
cgmp
水平升高
,
使
vsmc
细胞质内钙离子
浓度减少
,
促使肌球蛋白轻链去磷酸化
,
导致
vsmc
松弛
,
产生血管舒张。
no
在保护健康内皮方
面 发挥重要作用
,
是最重要的内皮调节物质
[2]
。


22
型糖尿病与内皮功能紊乱


2
型糖尿病患者的病理生 理过程主要是糖代谢紊乱
,
胰岛素抵抗
,
脂质代谢紊乱；而高血糖、
胰岛素抵抗、
血脂异常均是血管内皮功能的危险因子。
糖尿病患者存在氧化应激增强
[ 3]
。
氧
化应激不仅与
2
型糖尿病的发生发展有密切关系
,
而且与内皮细胞损伤密切相关
,
氧化应激引
起的胰岛素抵抗和自由基对
β
细胞的直接和间接损伤成为
2
型糖尿病的发病机理之一。

< br>2.1
高血糖的效应在
2
型糖尿病或高血糖状态下
,
体内的葡 萄糖及果糖、葡萄糖
6
磷酸等物
质与体内多种蛋白质
,
尤其是胶 原蛋白和基质蛋白等半衰期较长的蛋白质在发生非酶促糖基
化反应时
,
经瀑布联级反应 生成糖基化终末产物
(age),age
在内皮细胞下胶原蛋白和基底膜
蛋白质上的沉 积
,
消耗了源于血管内皮弥散的
no,
同时
age
可使no
失活
,
使到达平滑肌细





胞的
no
减少
,
从而引起
no
依赖性血管内皮舒张障碍。而 且
age
可使
血管通透性增加
,
基质蛋白合成增多
,
蛋白质和脂蛋白在血管基底膜的沉积加速
,
从而加快血
管的硬化
,
同时重要抗氧化蛋白由于糖基化而失活使抗氧化防御屏障减弱。
长期高血糖使血管
组织细胞及外 周血细胞的二酯酰甘油
(dag)
升高。
dag
的升高可抑制
no< br>合成酶活性
,
导致
no
的降低
,
并能抑制由
no
介导的
cgmp
生成而引起血管舒缩功能改变。同时长期高血糖
,
可造成
平滑肌细胞增殖、纤维化、血管壁增厚、僵硬等一系列病理变化。


2
型糖尿病时由于高糖状态下线粒体内的糖氧化、脂肪氧化、体内糖基化蛋白质的氧化、细
胞 质内醛糖还原反应及前列腺素合成增多等
,
均可导致体内氧自由基生成增多。
氧自由基 在再
灌注损伤中起重要作用
,
具有十分活泼的反应性
,
内皮细胞是其 攻击的目标
,
脂质过氧化是氧
自由基造成损伤的标志
,
可使低密度脂 蛋白
(ldl)
中的多不饱和脂肪酸发生过氧化作用
,
生成
细胞毒性 作用很强的氧化
ldl(ox ldl),
而高糖状态可以使
ldl
对氧化作 用更为敏感
,
后者可
以作为巨噬细胞清道夫受体的配体被巨噬细胞大量吞噬
,
形成泡沫细胞
,
进一步导致脂质斑块
的产生。氧自由基还可攻击膜蛋白及胞内 的酶系统和核酸
,
使内皮细胞增殖周期延长
,
诱导细
胞凋亡。有研究 显示，糖尿病鼠内皮细胞血凝素样
ox
ldl
受体
(lox
1)
表达增加
,
可能参与高
糖介导的单核细胞黏附
,
促进
as
的形成
[4]
。高血糖时多元醇代谢亢进
,
含脂质自由基反应 的
代谢产物增多。
而对氧化应激水平有防卫作用的重要物质超氧化物歧化酶
(sod)
由于糖化而活
性下降。高浓度葡萄糖可导致内皮细胞一氧化氮合酶
(nos)
表达降低
,
实验证明高血糖刺激内
皮细胞
nos
生成
no< br>增加
40%,
而超氧阴离子
(o2)
的生成却增加
300%[ 5],o2
可与
no
生成过硝
酸根离子
(oono,
使no
在瞬间失活。


2.2
游离脂肪酸
(ffa)< br>与胰岛素抵抗
ffa
主要来源于脂肪组织
,
脂肪组织己被认为是发生胰 岛
素抵抗
(ir)
的重要组织
,
当
2
型糖尿病患者 发生
ir
时
,
由胰岛素介导的抑制脂解作用减弱
,
脂
肪分解过度
,
从而导致血浆
ffa
增加。带有阴离子的
ffa易于聚集在血管内皮细胞附近
,
利于
单核细胞黏附到内皮细胞表面
,使转录因子、
炎症细胞因子和黏附分子的合成和表达增强
[6],
这些物质都能直 接或间接的作用于血管内皮细胞或血细胞或介导它们之间的相互作用
,
在动
脉硬化早期 发挥炎症反应、内皮损伤的作用。余叶蓉等探讨了
ffa
、胰岛索与内皮依赖性血
管舒 张功能的关系
,
其采用脂肪乳加肝素联合输注的方法
,
升高并维持
s d
大鼠高
ffa
血症
,
实
验结束时取主动脉环进行离体观察
,
发现主动脉环对乙酰胆碱的舒张反应明显减弱
,
而对硝普
钠的舒张





反应正常
,
说明
ff a
直接导致内皮细胞依赖性血管舒张功能受损
[7]
。
ffa
急性增 加也导致炎症反应
,
反映在单核细胞产生
ros
增加及核内
nf
κ
b
结合增加和
nf
κ
b
表达增加
,< br>巨噬细胞转移抑制因子也增加
[8],
在血糖正常的代谢综合征患者
,
高
ffa
血症是
导致机体氧化应激产生的主要原因
[9],
而且可诱 导
ir
状态。利用高葡萄糖

高胰岛素钳夹技
术
,homk o
发现任何餐后胰岛素、餐后
ffa
浓度的情况下
,
无论男性、女性 均易出现
ffa
介导
的外周
ir
、肝脏
ir
。肥胖 和
2
型糖尿病
ir
状态的血浆中
,ffa
浓度增加
[10]
。
ffa
加重胰岛
素抵抗
,
后者进一步升高
ffa,
两者形成恶性循环
,
促进血管反应异常
,
促进
a s
形成。


ir
的肥胖患者也可能存在胰岛素对
no释放及内皮型一氧化氮合酶
(enos)
抑制作用降低
,
部分
这 种效应可能部分由于前炎症细胞因子肿瘤坏死因子

α
(tnf
α
)
对
enos
表达的抑制作用所
致。血浆
tnf
α
已知在肥胖及
2
型糖尿病中增加
,
可能其他前炎症细胞因 子
,
如
il 6
在肥胖
及
2
型糖尿病中已知是增加 的
,
对
enos
和
no
释放有同样抑制效应
[11 ]
。


血管内皮细胞功能受到高糖
,
高
ffa< br>以及缺血、缺氧的影响后出现屏障作用减弱
,
血液中所携
带的脂质
,< br>糖基化产物易渗入血管壁。而当血管内皮剥脱、内皮下胶原组织暴露后
,
可引起血
小板等黏附因子黏附、聚集
,
并可引起继发性的动脉血栓形成
,
进而发生< br>as
。


2.3
高血压状态高血压可引起内皮功能障碍,
表现为氧自由基、
内皮素
1(et1)
、
血管紧张素ⅱ
(ang
ⅱ
)
释放增加
,
氧化应激诱导的
no
活 性下降。
2
型糖尿病患者常合并高血压
,
研究证实高
血压患者血管内 皮受损
,
出现功能失调
,
主要表现为内皮依赖性舒张功能减弱
[12 ],
使血小板
聚集增加
,
平滑肌细胞增生
,
血栓形成致血管 狭窄。高血压时缺氧及血流切应力改变等使内皮
受损
,
刺激内皮细胞基因表达增强,
释放
et
增加。
furuta
等研究糖尿病和高血压患者的血 管
内皮功能
,
单纯糖尿病组及单纯高血压组的
edd
均低于正常对照 组
,
但这两组间无明显差异
,
而糖尿病合并高血压组患者的
edd< br>则显著低于其他各组
,
说明在高血压及高糖环境下
,
两者共
同 促进内皮功能紊乱的发生发展
[13]
。


高血糖、高
f fa
均可使内皮细胞
no
合成与分泌减少
,
氧自由基生成增多
,
导致
no
灭活迅速
,
使血管对内皮依赖的舒张物质反应性降低< br>,
舒张功能减弱
,
外周阻力增加
,
最终促进了高血压
的形成和发展。
no
合成、
释放不足
,
可致血管对加压物质的反应性 增高。
因此
,
与高血糖、
ffa
浓度增加及相对或绝对胰岛素缺乏有 关的糖尿病状态是产生高血压的一种前收缩状态
,
但目
前仍不清楚糖尿病高血压的特定 调节因子是什么。


3
内皮功能紊乱和动脉粥样硬化


正常情况下内皮功能可抑制血管平滑





肌收缩、
血小板聚集、
血管平滑肌细胞增生、
白细胞黏附和血栓形成。
如果内 皮功能失调
,
其抑制作用减弱或消失
,
可导致缩血管物质释放量增多
;
黏附分子表达促
进单核细胞聚集于血管内膜下
,
以及生长因子增多引起血管 平滑肌的增生和迁移
;
血小板聚集、
组织因子的表达、纤溶酶原激活物抑制因子
1(pai 1)
减少而易形成血栓
,
这些均可促进
as
的形成。


3.1
血管舒缩功能的调节障碍血管内皮细胞可分泌一系列活性物质――
n o
、前列环素
(pgi2)
和超极化因子是主要的血管舒张因子
,et1、
ang
ⅱ、去甲肾上腺素
(ne)
、
5
羟色胺
(5
ht)
和血
栓素
(tx)a2
、
pai 1
是主要 的血管收缩因子。
no
可以对抗
ang
ⅱ、
et1
等血管收 缩因子
,
而且
还可以抑制血小板黏附聚集、白细胞黏附浸润、血管平滑肌细胞增殖、防 止
ldl
的氧化修饰
[14]
。


血管舒缩功能 的平衡不但与基础分泌状态有关
,
且与应激有关。
血管平滑肌应激后
,no< br>和
pgi2
的生物利用度减少
,
这似乎与应激后它们的分泌及释放减少 尤其有关
,
比如
,
在乙酰胆碱
(ach)
、
co2
、缺血、温度或锻炼等应激情况下
no
合成或释放减少。而血管收缩因子
et 1
、
txa2
、
ang
ⅱ的合成、分泌作用同时增加。因此
,
血管收缩因子增加而血管舒张因子下降
,
引起血管舒缩
异常
,血管功能状态的改变
,
血管弹性的下降。
有前瞻性临床试验表明
,
各种心血管危险因素如
高血压、糖尿病、高血脂、吸烟等除可促进
et
、
a ng
ⅱ等分泌增加外
,
还可通过氧化应激降低